{"id":117504,"date":"2018-03-11T10:47:03","date_gmt":"2018-03-11T10:47:03","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/el-splicing-alternativo-en-el-glioblastoma-multiforme-estudio-y-caracterizacion-del-splicing-aberrante-del-gen-baf45d-en-la-patogenesis-del-glioblastoma\/"},"modified":"2018-03-11T10:47:03","modified_gmt":"2018-03-11T10:47:03","slug":"el-splicing-alternativo-en-el-glioblastoma-multiforme-estudio-y-caracterizacion-del-splicing-aberrante-del-gen-baf45d-en-la-patogenesis-del-glioblastoma","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-medicas\/el-splicing-alternativo-en-el-glioblastoma-multiforme-estudio-y-caracterizacion-del-splicing-aberrante-del-gen-baf45d-en-la-patogenesis-del-glioblastoma\/","title":{"rendered":"El splicing alternativo en el glioblastoma multiforme: estudio y caracterizaci\u00f3n del splicing aberrante del gen baf45d en la patog\u00e9nesis del glioblastoma"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Guillermo Miguel Aldave Orzaiz <\/strong><\/h2>\n<p>Introducci\u00f3n: el glioblastoma multiforme (gbm) constituye el tumor primario maligno m\u00e1s frecuente y uno de los tumores con peor pron\u00f3stico con una mediana de supervivencia entre los 14 y los 18 meses en funci\u00f3n de las series. Se trata adem\u00e1s de un tumor con una gran heterogeneidad g\u00e9nica y proteica donde la mutaci\u00f3n m\u00e1s prevalente (amplificaci\u00f3n del egfr) apenas alcanza el 45% de los pacientes. Uno de los mecanismos reconocidos hoy en d\u00eda como fundamental en la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n g\u00e9nica y que apenas se ha estudiado en el gbm es el splicing alternativo (as).El splicing alternativo hace referencia a la distintas combinaciones de los exones de un gen para generar distintas isoformas de rna maduro y por tanto tambi\u00e9n de prote\u00edna. La regulaci\u00f3n del splicing se realiza a trav\u00e9s de un complejo macromolecular denominado spliceosoma.Una de las prote\u00ednas m\u00e1s importantes de este complejo especialmente por su papel en la regulaci\u00f3n del splicing en el gbm es la ptbp1. los precedentes publicados en la literatura hasta la fecha sobre el as y el gbm se circunscriben a dos trabajos donde realizan un an\u00e1lisis global del splicing a trav\u00e9s de un ex\u00f3narray.Los genes identificados con un as en los dos trabajos no coincidieron entre s\u00ed, ni con los genes que identificamos con nuestro array. Una diferencia metodol\u00f3gica fundamental con nuestro estudio es que utilizamos un array espec\u00edfico de splicing y no un ex\u00f3n array. El primero incorpora adem\u00e1s de las sondas que hibridan espec\u00edficamente contra los exones sondas que hibridan con las uniones entre estos, de forma que la exclusi\u00f3n del ex\u00f3n, t\u00edpica en el splicing, se identifica no s\u00f3lo con la ausencia de la sonda que hibrida contra dicho ex\u00f3n si no tambi\u00e9n contra la uni\u00f3n de los exones que flanquean al excluido.El array de splicing a\u00f1ade especificidad a los resultados y nuestro proyecto es el primero que realiza un an\u00e1lisis global de splicing con este array.  resultados: en primer lugar observamos diferencias en el splicing tras el an\u00e1lisis global de un array de splicing sobre 3 muestras pareadas de gbm (tumor\/no tumor), muestras obtenidas durante la cirug\u00eda con la gu\u00eda de la fluorescencia del 5-ala. Obtuvimos una lista de 51 genes con un as significativamente distinto entre las dos condiciones. De los genes que presentaron un splicing significativamente distinto, el gen baf45d presenta una de las mayores diferencias en la expresi\u00f3n de sus isoformas de rna entre las dos condiciones as\u00ed como uno de los mejores grados de validaci\u00f3n.El splicing alternativo de baf45d se produce por la exclusi\u00f3n del ex\u00f3n de 42pb situado en posici\u00f3n 7 (ex\u00f3n 6a) que a nivel de prote\u00edna comporta la aparici\u00f3n de dominio de dedo de zinc o tipo kruppel responsable de la uni\u00f3n de la prote\u00edna a secuencias concretas de dna. La isoforma que predomina en el gbm es aquella que presenta la exclusi\u00f3n del ex\u00f3n (baf45d-t). Demostramos como la inhibici\u00f3n de la isoforma baf45d-t comporta una disminuci\u00f3n en la proliferaci\u00f3n celular, una disminuci\u00f3n en la capacidad de autorrenovaci\u00f3n y en la expresi\u00f3n de marcadores de fenotipo indiferenciado in vitro. Objetivamos que la isoforma baf45d-t est\u00e1 presente en progenitores neurales murinos y disminuye en su diferenciaci\u00f3n hacia neuronas maduras. La inhibici\u00f3n completa del gen (shbaf45d) comporta un incremento en la supervivencia en un modelo ortot\u00f3pico de gbm.En relaci\u00f3n a la regulaci\u00f3n del splicing comprobamos como la prote\u00edna ptbp1 regula el splicing de baf45d y \u00e9ste a su vez controla el splicing alternativo a trav\u00e9s de su papel regulador directa o indirecta sobre la propia ptbp1.  conclusi\u00f3n:  en resumen, se describe por primera vez la implicaci\u00f3n en la fisiopatogenia del gbm del splicing alternativo de un gen obtenido a partir de una array global de splicing de muestras pareadas.El splicing de baf45d estar\u00eda implicado en la proliferaci\u00f3n celular, en el mantenimiento de un estado celular indiferenciado y en la regulaci\u00f3n del propio splicing a trav\u00e9s de su regulaci\u00f3n sobre la ptbp1.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>El splicing alternativo en el glioblastoma multiforme: estudio y caracterizaci\u00f3n del splicing aberrante del gen baf45d en la patog\u00e9nesis del glioblastoma<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 El splicing alternativo en el glioblastoma multiforme: estudio y caracterizaci\u00f3n del splicing aberrante del gen baf45d en la patog\u00e9nesis del glioblastoma <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Guillermo Miguel Aldave Orzaiz <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Navarra<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 22\/05\/2015<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Marta Mar\u00eda Alonso Roldan<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: angel Ayuso sacido <\/li>\n<li>angel Rodriguez de lope llorca (vocal)<\/li>\n<li>ricardo Diez valle (vocal)<\/li>\n<li>ander Matheu fernandez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Guillermo Miguel Aldave Orzaiz Introducci\u00f3n: el glioblastoma multiforme (gbm) constituye el tumor primario maligno m\u00e1s frecuente y 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