{"id":117821,"date":"2015-08-07T00:00:00","date_gmt":"2015-08-07T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/evaluacion-de-la-actividad-neuroprotectora-de-quinonas-y-piridazinas\/"},"modified":"2015-08-07T00:00:00","modified_gmt":"2015-08-07T00:00:00","slug":"evaluacion-de-la-actividad-neuroprotectora-de-quinonas-y-piridazinas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/complutense-de-madrid\/evaluacion-de-la-actividad-neuroprotectora-de-quinonas-y-piridazinas\/","title":{"rendered":"Evaluaci\u00f3n de la actividad neuroprotectora de quinonas y piridazinas."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Andrea Ortega Mardones <\/strong><\/h2>\n<p>La alteraci\u00f3n del procesamiento de la prote\u00edna precursora del beta amiloide, app, constituye uno de los eventos clave de la enfermedad de alzheimer, ea. La agregaci\u00f3n del p\u00e9ptido beta amiloide, betaa, es el evento de activaci\u00f3n de diferentes v\u00edas de neurodegeneraci\u00f3n como el estr\u00e9s oxidativo, la neuroinflamaci\u00f3n y la apoptosis, conduciendo a la muerte neuronal. Este trabajo tiene como objetivo la b\u00fasqueda de nuevas mol\u00e9culas que presenten simult\u00e1neamente actividades en diversos procesos que intervienen en el desarrollo de la ea. Se ha abordado el estudio de 1,4 naftoquinonas y piridazinas con potencial capacidad de inhibir las actividades ache, beta secretasa y gamma secretasa, de interferir en la fibrilog\u00e9nesis del p\u00e9ptido betaa, y de inhibir la generaci\u00f3n intracelular de radicales libres, ros, y la liberaci\u00f3n de \u00f3xido n\u00edtrico, no. Se sintetizaron 1,4 naftoquinonas por m\u00e9todos convencionales desarrollados y descritos por nuestro grupo de investigaci\u00f3n previamente. En la s\u00edntesis de piridazinas se obtuvieron 3 ariloxoglutaratos 1, como productos intermedios. A partir de ellos, la reacci\u00f3n con hidrazinas condujo a dihidropiridazinas 2 que tras su aromatizaci\u00f3n resultaron en piridazinonas 3. El tratamiento de estas \u00faltimas con oxicloruro de f\u00f3sforo dio lugar a cloropiridazinas 4, que se transformaron en piridazinas 5 utilizando \u00e1cidos b\u00f3ricos mediante la reacci\u00f3n de suzuki. Los compuestos 2, 3, 5, 9, 11, 12, 14 y 19 inhibieron beta secretasa con una ci50 menor de 10 microm. Todos presentan grupos oh no protegidos excepto el compuesto 11. Los compuestos 4, 8 y 24 poseen menores ci50 en la inhibici\u00f3n de la agregaci\u00f3n de betaa. La presencia de grupos con car\u00e1cter electroaceptor en el benceno de la 1,4 naftoquinona favorece dicha actividad. Los compuestos 1, 3, 4, 19 y 24 inhiben el proceso de fibrilog\u00e9nesis del betaa. En la inhibici\u00f3n de la liberaci\u00f3n de no, los compuestos 2, 3, 5, 6, 9, 10, 15 y 16 presentan actividad, mayor del 40 por ciento de inhibici\u00f3n, siendo el 15 el m\u00e1s activo. La presencia de oh no protegidos favoreci\u00f3 la actividad. Como posibles candidatos para el desarrollo de f\u00e1rmacos con potencial terap\u00e9utico en la ea, se proponen los derivados de 1,4 naftoquinona 3, 9, 19 y 24. Los compuestos 3 y 19 resultaron activos en la inhibici\u00f3n de beta secretasa, en la agregaci\u00f3n y desagregaci\u00f3n de betaa, y en la inhibici\u00f3n de la liberaci\u00f3n de no. El compuesto 9 inhibi\u00f3 ache, beta secretasa, y la liberaci\u00f3n de no. El compuesto 24 result\u00f3 activo en la inhibici\u00f3n de ache, y en la fibrilog\u00e9nesis de betaa. En la inhibici\u00f3n de la agregaci\u00f3n y en la capacidad desagregante de las fibrillas betaa preformadas, las piridazinonas presentaron la mayor actividad. En la inhibici\u00f3n de la actividad beta secretasa y gamma secretasa, s\u00f3lo los 3 ariloxoglutaratos y las piridazinas mostraron una actividad relevante. Sobre la actividad inhibitoria de ros, las piridazinas que presentaron actividad fueron los compuestos 4a y 4c, 6 cloropiridazinas, y los compuestos  5a y 5c, 5,6 diarilpiridazinas. La presencia de grupos arilo no sustituidos, 4a, 5a, fenilo, la ausencia de dicho grupo, 4c, o la funcionalizaci\u00f3n del anillo ar\u00edlico en 6 con grupos fuertemente electroaceptores, favoreci\u00f3 dicha actividad. La mayor actividad inhibitoria en la liberaci\u00f3n de no se detect\u00f3 para los 3 ariloxoglutaratos, siendo el m\u00e1s activo el compuesto 1d. Los compuestos de las series 4 y 5 mostraron una elevada capacidad de inhibici\u00f3n. Los mejores resultados se obtuvieron para los compuestos 4a y 5a. Como posibles candidatos para el desarrollo de f\u00e1rmacos con potencial terap\u00e9utico en la ea, se propone que los 4 aril 2 oxopentanodioatos, 1d y 1e, todos los derivados con esqueleto de piridazinona, especialmente el 3a y, todos los derivados de piridazina, especialmente el 4c, podr\u00edan ser explorados en otras dianas farmacol\u00f3gicas relacionadas con la ea.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Evaluaci\u00f3n de la actividad neuroprotectora de quinonas y piridazinas.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Evaluaci\u00f3n de la actividad neuroprotectora de quinonas y piridazinas. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Andrea Ortega Mardones <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Complutense de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 08\/07\/2015<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>arag\u00f3n \u00e1lvarez Mart\u00edn<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: joaquin Plumet ortega <\/li>\n<li>Mar\u00eda Mu\u00f1oz garcia (vocal)<\/li>\n<li>Francisco Sanchez sancho (vocal)<\/li>\n<li>Mar\u00eda teresa Mart\u00edn l\u00f3pez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Andrea Ortega Mardones La alteraci\u00f3n del procesamiento de la prote\u00edna precursora del beta amiloide, app, constituye uno 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