{"id":117946,"date":"2018-03-11T10:47:44","date_gmt":"2018-03-11T10:47:44","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/implicaciones-patologicas-y-terapeuticas-de-la-contribucion-del-metabolismo-del-folato-a-la-polarizacion-de-macrofagos\/"},"modified":"2018-03-11T10:47:44","modified_gmt":"2018-03-11T10:47:44","slug":"implicaciones-patologicas-y-terapeuticas-de-la-contribucion-del-metabolismo-del-folato-a-la-polarizacion-de-macrofagos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/complutense-de-madrid\/implicaciones-patologicas-y-terapeuticas-de-la-contribucion-del-metabolismo-del-folato-a-la-polarizacion-de-macrofagos\/","title":{"rendered":"Implicaciones patol\u00f3gicas y terap\u00e9uticas de la contribuci\u00f3n del metabolismo del folato a la polarizaci\u00f3n de macr\u00f3fagos."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Blanca Soler Palacios <\/strong><\/h2>\n<p>Los macr\u00f3fagos son c\u00e9lulas de enorme plasticidad que exhiben un gran n\u00famero de estados fenot\u00edpicos y funcionales referidos como estados de activaci\u00f3n o polarizaci\u00f3n. Los macr\u00f3fagos pro-inflamatorios (polarizados por gm-csf o m1) se asocian a respuesta inmune de tipo th1\/th17 mientras los macr\u00f3fagos anti-inflamatorios (polarizados por m-csf o m2) predominan durante la homeostasis tisular y producen il-10. El folato (vitamina b9) es un cofactor esencial en el metabolismo de un solo carbono. En esta tesis doctoral estudiamos la expresi\u00f3n de transportadores de folato en macr\u00f3fagos, el efecto del antifolato metotrexato (mtx) en polarizaci\u00f3n de macr\u00f3fagos y el estado de polarizaci\u00f3n de macr\u00f3fagos en artritis reumatoide (ar).  el folato entra en las c\u00e9lulas a trav\u00e9s de tres transportadores (rfc, fr y pcft) que difieren en patr\u00f3n de expresi\u00f3n, afinidad por el sustrato y dependencia funcional del ph. Se demostr\u00f3 que la expresi\u00f3n de transportadores de folato difiere en macr\u00f3fagos m1 y m2 in vitro e in vivo: los macr\u00f3fagos m1 expresan mayoritariamente rfc mientras que los macr\u00f3fagos m2 expresan preferentemente fr-beta y pcft. La expresi\u00f3n diferencial de transportadores de folato conduce a que los macr\u00f3fagos m2 acumulen m\u00e1s 5-metiltetrahidrofolato (5-mthf) que los macr\u00f3fagos m1. Se demostr\u00f3 que la activina a modula la internalizaci\u00f3n de 5-mthf al regular la expresi\u00f3n de rfc y fr-beta.  el mtx es el antifolato m\u00e1s utilizado en cl\u00ednica y funciona como agente anti-inflamatorio en enfermedades autoinmunes como la ar. Como los macr\u00f3fagos contribuyen en gran medida a la patolog\u00eda de la ar, se estudi\u00f3 la respuesta a mtx de macr\u00f3fagos pro- y anti-inflamatorios, que asemejan los macr\u00f3fagos de la sinovia de ar y sana, respectivamente, mediante transcript\u00f3mica. El mtx modula un mayor n\u00famero de genes y con mayor cambio en la expresi\u00f3n en macr\u00f3fagos m1 que en m2. Se determin\u00f3 que la respuesta diferencial a mtx de macr\u00f3fagos depende de la expresi\u00f3n de timidilato sintasa (ts): los macr\u00f3fagos m1 expresan ts y son susceptibles a mtx, mientras que los m2 y monocitos son tsbajo\/- y refractarios a mtx. Se demostr\u00f3 el mecanismo molecular de la respuesta a mtx en m1, que viene determinado por el eje ts-p53. Los macr\u00f3fagos de la membrana sinovial de pacientes con ar activa, pero no de la sinovial sana, expresan ts y p53, lo que explica la selectividad del mtx por macr\u00f3fagos patol\u00f3gicos. la ar es una enfermedad inflamatoria cr\u00f3nica que causa destrucci\u00f3n \u00f3sea y articular. Las alteraciones patol\u00f3gicas de la ar son, en gran medida, consecuencia de la actividad de los macr\u00f3fagos, cuya presencia en la membrana sinovial correlaciona con la severidad de la enfermedad. Sin embargo, el estado de polarizaci\u00f3n de los macr\u00f3fagos en la ar segu\u00eda siendo indefinido. Para diseccionar el estado de polarizaci\u00f3n y los factores que contribuyen a la adquisici\u00f3n del mismo, se caracteriz\u00f3 transcripcional y fenot\u00edpicamente los macr\u00f3fagos cd14+ aislados ex vivo del l\u00edquido sinovial de articulaciones con ar activa (cd14+ls-ar). Los resultados mostraron que los macr\u00f3fagos cd14+ls-ar expresan marcadores pro-inflamatorios (mmp12, egln3, ccr2), y exhiben un perfil transcripcional que asemeja a la firma g\u00e9nica de los macr\u00f3fagos pro-inflamatorios modulados por activina a. Experimentos in vitro sobre monocitos y macr\u00f3fagos mostraron que el l\u00edquido sinovial promueve la adquisici\u00f3n de marcadores pro-inflamatorios y reduce significativamente los marcadores anti-inflamatorios y confirma la capacidad del l\u00edquido sinovial de promover la polarizaci\u00f3n pro-inflamatoria, que disminuye al neutralizar la activina a presente en el l\u00edquido sinovial. Asimismo, el an\u00e1lisis de inmunofluorescencia demostr\u00f3 la expresi\u00f3n de marcadores de polarizaci\u00f3n pro-inflamatorios dependientes de activina a (mmp12, phd3, ccr2) en macr\u00f3fagos de la membrana sinovial con ar activa. Se demostr\u00f3 que los macr\u00f3fagos de las articulaciones con ar exhiben un estado de polarizaci\u00f3n pro-inflamatorio dependiente de activina a.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Implicaciones patol\u00f3gicas y terap\u00e9uticas de la contribuci\u00f3n del metabolismo del folato a la polarizaci\u00f3n de macr\u00f3fagos.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Implicaciones patol\u00f3gicas y terap\u00e9uticas de la contribuci\u00f3n del metabolismo del folato a la polarizaci\u00f3n de macr\u00f3fagos. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Blanca Soler Palacios <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Complutense de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 23\/07\/2015<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Amaya Puig Kr\u00c1\u00b6ger<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: rosa P\u00e9rez gom\u00e1riz <\/li>\n<li>david Sancho Madrid (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Luis Rodriguez fernandez (vocal)<\/li>\n<li>Francisco Blanco Garc\u00eda (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Blanca Soler Palacios Los macr\u00f3fagos son c\u00e9lulas de enorme plasticidad que exhiben un gran n\u00famero de estados 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