{"id":61677,"date":"2018-03-09T22:49:33","date_gmt":"2018-03-09T22:49:33","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/study-of-protein-protein-interactions-involved-in-cancer-metastases-and-autoimmune-diseases-design-of-new-antimetastatic-molecules\/"},"modified":"2018-03-09T22:49:33","modified_gmt":"2018-03-09T22:49:33","slug":"study-of-protein-protein-interactions-involved-in-cancer-metastases-and-autoimmune-diseases-design-of-new-antimetastatic-molecules","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/farmacologia-molecular\/study-of-protein-protein-interactions-involved-in-cancer-metastases-and-autoimmune-diseases-design-of-new-antimetastatic-molecules\/","title":{"rendered":"Study of protein-protein interactions involved in cancer metastases and autoimmune diseases.  design of new antimetastatic molecules."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Eider San Sebastian Larzabal <\/strong><\/h2>\n<p>La finalidad de la presente tesis doctoral es el estudio te\u00f3rico de la interacci\u00f3n entre dos prote\u00ednas (lfa-1 e icam-1) involucradas en el desarrollo de procesos de met\u00e1stasis cancerosa y enfermedades autoinmunes, con el objetivo de dise\u00f1ar mol\u00e9culas de peque\u00f1o peso molecular que eviten su uni\u00f3n, y por tanto la progresi\u00f3n de dichas enfermedades. Durante la realizaci\u00f3n de esta tesis, se han estudiado exhaustivamente los mecanismos de regulaci\u00f3n y los amino\u00e1cidos clave de esta uni\u00f3n, lo que ha permitido dise\u00f1ar dos familias prometedoras de inhibidores. Los resultados obtenidos y las t\u00e9cnicas utilizadas se resumen ha continuaci\u00f3n: 1)\tqu\u00edmica te\u00f3rica y computacional: estudio de la uni\u00f3n lfa-1\/cam-1 por medio de herramientas mec\u00e1nico cu\u00e1nticas.  o metal ion dependent adhesi\u00f3n site: los resultados de esta tesis indican que i) la naturaleza de los amino\u00e1cidos que se unen al metal presente en el dominio i de  lfa-1 regulan de forma critica la afinidad por el ligando. Ii) el i\u00f3n manganeso favorece la uni\u00f3n a icam-1 en mayor medida que el zinc o el magnesio. El i\u00f3n calcio, reduce la afinidad por icam, iii) un entorno hidrof\u00f3bico y iii) ligando basados en grupos carbox\u00edlicos y nitrotanos, incrementan la afinidad por icam-1  o estado de multiplicidad del manganeso: el car\u00e1cter de metal de transici\u00f3n que caracteriza al i\u00f3n manganeso hizo necesario un estudio exhaustivo de la energ\u00eda relativa de los diferentes estados de spin del cati\u00f3n para poder determinar su verdadero estado el entorno proteicos y su afinidad por icam-1. C\u00e1lculos te\u00f3ricos usando la metodolog\u00eda conocida como difusi\u00f3n monte carlo indican que i) el manganeso en entornos proteicos es un complejo de spin5\/2. Ii) a mayor spin, menor es la afinidad por el ligando. Iii) la teor\u00eda del funcional de la densidad (dft) permite obtener una buena caracterizaci\u00f3n de los distintos estados de spin, pero los resultados obtenidos con el estudio de difusi\u00f3n monte carlo, generan datos m\u00e1s equiparables con los experimentales.   2)\tqu\u00edmica te\u00f3rica y computacional: estudio de la uni\u00f3n lfa-1\/icam-1 por medio de din\u00e1micas moleculares.  o complejos de lfa-1 con icam-1 de baja, media y alta afinidad: herramientas computacionales nos han permitido crear los complejos de lfa-1 con icam-1 de  baja y alta afinidad y compararlos con el de media afinidad ya existente. Por medio de din\u00e1micas moleculares y un protocolo de descomposici\u00f3n por amino\u00e1cidos de la energ\u00eda libre de uni\u00f3n nos ha permitido concluir que la activaci\u00f3n de la integrina lfa-1 desde la conformaci\u00f3n de baja afinidad a la de media y alta afinidad respectivamente. I) implica una disminuci\u00f3n de las interacciones de vdw y un aumento considerable de las interacciones electrost\u00e1ticas; ii) el dominio i en conformaci\u00f3n inactiva no genera un complejo estable con icam-1, sugiriendo la necesidad de un cambio conformacional previo a su uni\u00f3n a icam-1; iii) el n\u00famero de interacciones disminuye, pero aumenta significativamente su eficacia; iv) las interacciones clave est\u00e1n protagonizadas por los residuos glu34, thr35, pro37, lys39 y met64 en icam-1 y por el cati\u00f3n mg. Glu241, thr234 y hse264 en el dominio i; v) se ha observado un cambio conformacional significativo en alfa-h\u00e9lice del extremo c-terminal del dominio i.  o complejo de lfa-1 con el inhibidor hc0303: el compuesto denominado hc0303 es el mejor candidato a antagonista de lfa-1 generado por miembros anteriores del grupo. Din\u00e1micas moleculares del complejo lfa-1\/hc0303 indican que solo una de las dos interacciones claves est\u00e1n teniendo lugar. Esta informaci\u00f3n nos ha permitido dise\u00f1ar dos nuevas familias de inhibidores. Ambas familias fueron sometidas a estudios in vitro e in vivo, demostrando un aumento significativo de su capacidad antimetast\u00e1sica.   3)resonancia magn\u00e9tica nuclear: caracterizaci\u00f3n de la uni\u00f3n de las nuevas familias de inhibidores a lfa-1  o uni\u00f3n al sitio alost\u00e9rico: el estudio por rmn de la uni\u00f3n de diferentes inhibidores al dominio i tanto inactivo como activo indica que el dominio i aislado no representa adecuadamente a la integrina completa y no conviene utilizarlo para estudiar la uni\u00f3n a ligandos de peque\u00f1o peso molecular. Estas conclusiones vienen avaladas por los siguientes resultados obtenidos: i) tanto inhibidores de lfa-1 como de otras integrinas parecen unirse inesperadamente a un bolsillo hidrof\u00f3bico conocido como idas; ii) la uni\u00f3n se da a escala micromolar, pero no se corresponde a lo observado en ensayos celulares y ensayos in vivo, que destacan unos compuestos frente a  otros; iii) los antagonista, una vez unidos al sitio alost\u00e9rico, no son capaces de inhibir la uni\u00f3n del dominio i a icam-1, al contrario de lo observado in vivo.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Study of protein-protein interactions involved in cancer metastases and autoimmune diseases.  design of new antimetastatic molecules.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Study of protein-protein interactions involved in cancer metastases and autoimmune diseases.  design of new antimetastatic molecules. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Eider San Sebastian Larzabal <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Pa\u00eds vasco\/euskal herriko unibertsitatea<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 30\/11\/2007<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Fernando P Cossio Mora<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Jes\u00fas Mar\u00eda Aizpurua <\/li>\n<li>Francisco Blanco (vocal)<\/li>\n<li>roland h Stote (vocal)<\/li>\n<li>aizpea Zubia olaskoaga (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Eider San Sebastian Larzabal La finalidad de la presente tesis doctoral es el estudio te\u00f3rico de la 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