{"id":61682,"date":"2018-03-09T22:49:33","date_gmt":"2018-03-09T22:49:33","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/susceptibilidad-a-esclerosis-multiple-en-poblacion-espanola-factores-geneticos-no-hla\/"},"modified":"2018-03-09T22:49:33","modified_gmt":"2018-03-09T22:49:33","slug":"susceptibilidad-a-esclerosis-multiple-en-poblacion-espanola-factores-geneticos-no-hla","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/susceptibilidad-a-esclerosis-multiple-en-poblacion-espanola-factores-geneticos-no-hla\/","title":{"rendered":"Susceptibilidad a esclerosis m\u00faltiple en poblaci\u00f3n espa\u00f1ola: factores gen\u00e9ticos no hla."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Ana Mas Fontao <\/strong><\/h2>\n<p>La esclerosis m\u00faltiple (em) es una enfermedad inflamatoria cr\u00f3nica caracterizada por la aparici\u00f3n de focos de desmielizaci\u00f3n en el sistema nervioso central cuyas consecuencias son la alteraci\u00f3n de uno o m\u00e1s sistemas funcionales (visi\u00f3n, lenguaje, movilidad, etc.). Esta enfermedad suele cursar en brotes o recidivas a los que sigue un per\u00edodo de remisi\u00f3n con recuperaci\u00f3n total o parcial de las capacidades. Las causas por las cuales se produce esa desmielinizaci\u00f3n no se conocen con exactitud, aunque se postula la existencia de factores ambientales que interact\u00faan con factores gen\u00e9ticos. A favor de la existencia de factores gen\u00e9ticos tenemos los datos obtenidos del estudio en los que se observa una clara agrupaci\u00f3n familiar de casos: familias en las que encontramos m\u00e1s de un individuo afectado. El factor gen\u00e9tico que con m\u00e1s fuerza se ha visto asociado a la em est\u00e1 situado en la regi\u00f3n del complejo principal de histocompatibilidad o mhc (cromosoma 6p). Se trata del alelo hla-dr2, m\u00e1s concretamente el subtipo drb1*1501, que resulta ser mucho m\u00e1s frecuente en la poblaci\u00f3n de enfermos de em que entre los controles sanos (35% vs 18%). A\u00fan as\u00ed, hay muchos enfermos de em que no presentan dicho alelo de susceptibilidad y es l\u00f3gico pensar que han de existir otros genes que confieren susceptibilidad al desarrollo de esta patolog\u00eda. En este trabajo estudiamos los siguientes genes: mhc2ya, ebf1, fcrl3, il4, ifng, opn, mif y nos2a. Nuestro prop\u00f3sito es el de analizar distintos genes localizados fuera del mhc mediante el estudio de polimorfismos localizados localizados en ellos y comparar las diferencias existentes en sus frecuencias entre nuestros enfermos de em y controles. Se estudiar\u00e1 adem\u00e1s si existe interacci\u00f3n entre alguno de esos genes y el principal factor gen\u00e9tico de susceptibilidad a em (hla-drb1*11501), y se realizar\u00e1 un estudio farmacogen\u00f3mico para el gen ifng en relaci\u00f3n al tratamiento con ifn-beta, as\u00ed como un estudio en familias de enfermos en los genes mhc2ta, ebf1, opn y mif. pacientes y m\u00e9todos: estudiamos 420 enfermos de em y 546 controles sanos, todos ellos de origen espa\u00f1ol. Analizamos los microsat\u00e9lites mediante pcr con primers marcados con fluorescencia seguida de electroferesis capilar en un secuenciador autom\u00e1tico abi prism 3100 (applied biosystems). Para los snps el an\u00e1lisis se llev\u00f3 a cabo por pcr a tiempo real mediante sondas taqman en un 7900ht real-time pcr system (applied biosystems). La determinaci\u00f3n del estatus viral se realiz\u00f3 mediante esta \u00faltima t\u00e9cnica. El tipaje y subtipaje del hla se efectu\u00f3 por pcr-ssop (polymerase chain reaction- sequence specific oligonucleotid probe). resultados: mhc2ta tras analizar dos snps (rs4774 y rs3087456) situados, el primero en la regi\u00f3n promotora (-168a\/g) y el segundo en un ex\u00f3n del gen (1614c\/g), encontramos que el alelo rs4774*c se asocia con la susceptibilidad a padecer em. El estudio de los haplotipos resultantes de la combinaci\u00f3n de ambos marcadores mostr\u00f3 un haplotipo de susceptibilidad a la em (rs3087456*g \/ 4774*c) y otro de protecci\u00f3n (a \/ c). Al analizar este gen seg\u00fan el estatus de hhv-6a en el suero de los pacientes encontramos que el alelo rs4774*c est\u00e1 muy aumentado en el grupo de los enfermos de em que presentan replicaci\u00f3n activa del virus. ebf1 se observa que uno de los alelos del microsat\u00e9lite estudiado, d5s2038, que mostraba una ligera tendencia a la asociaci\u00f3n con la em presenta una transmisi\u00f3n distorsionada en el tdt. El alelo rs1368297*a se asocia con el em. El haplotipo que porta ambos alelos a un tiempo est\u00e1 asociado a la enfermedad, como cabr\u00eda esperar. fcrl3 de los dos snps estudiados que se sit\u00faan en el promotor del gen en posici\u00f3n -169 y -110 tan s\u00f3lo el alelo t del primero de ellos confiere susceptibilidad a padecer em. Asimismo, el haplotipo que contiene este alelo (s\u00f3lo aparece en uno debido al elevado desequilibrio de ligamiento) est\u00e1 asociado con la enfermedad. il4 estudiamos un vntr y un snp que resultaron ser casi equivalentes por lo que no centramos \u00fanicamente en el an\u00e1lisis del segundo, situado en posici\u00f3n +33 del primer ex\u00f3n. El genotipo asociado a la em result\u00f3 ser el heterocigoto ct que confiere protecci\u00f3n frente a la aparici\u00f3n de la em, lo que sugiere que pueden existir dos factores protectores cada uno de ellos en desequilibrio de ligamiento con uno de los alelos.  ifng los alelos del microsat\u00e9lite estudiado presentan diferencias significativas en sus frecuencias al comparar los enfermos considerados \u00abrespondedores\u00bb al tratamiento con ifn-beta (incluyendo en este grupo a aquellos enfermos que no presentan ning\u00fan brote en los dos a\u00f1os posteriores al comienzo de dicho tratamiento) frente a los \u00abno respondedores\u00bb. opn no encontramos evidencias de que el snp estudiado +795c\/t, estrecho desequilibrio de ligamiento con otros tres snps previamente descritos, se asocie a la enfermedad, aunque estos no permite descartar un posible papel de este gen en la patog\u00e9nesis de la em. mif se estudia un snp en posici\u00f3n -173 c\/t que no muestra diferencias significativas cuando se comparan las frecuencias en los enfermos y en los controles y un microsat\u00e9lite (catt) n. Este \u00faltimo tan s\u00f3lo mostr\u00f3 diferencias tras la estratificaci\u00f3n de los enfermos de em por el principal factor gen\u00e9tico de susceptibilidad descrito, el alelo hla-drb1*1501, para el alelo (catt)7. As\u00ed mismo, el haplotipo (catt)7 \/ -173*c se encontraba ligeramente aumentado en los enfermos de em (p=0,046). nos2a tras estudiar 6 polimorfismos (dos snps y dos microsat\u00e9lites en la zona promotora, y dos snps en los exones 11 y 17) no se observaron diferencias en las frecuencias de ninguno de ellos por separado al comparar enfermos frente a controles. Al observar los haplotipos resultantes de la combinaci\u00f3n de los 3 polimorfismos de la regi\u00f3n promotora, tras excluir en este caso uno de los microsat\u00e9lites por su gran variabilidad, encontramos un haplotipo de susceptibilidad a padecer em (t \/ del \/ g). En contraposici\u00f3n a \u00e9ste haplotipo de riesgo, hayamos otro resultante de la combinaci\u00f3n esta vez de los 4 marcadores de la regi\u00f3n promotora, el haplotipo c \/ (ccttt)10\/del\/a, que confer\u00eda protecci\u00f3n y que hab\u00eda sido descrito con anterioridad en enfermedad cel\u00edaca. conclusiones: existen otros genes que intervienen en la patog\u00e9nesis de la em aunque su contribuci\u00f3n a la enfermedad parece ser d\u00e9bil y de dif\u00edcil detecci\u00f3n, se hace necesario trabajar con tama\u00f1os muestrales muy grandes para ser capaces de detectar or inferiores a 1,3 aproximadamente o tener grupos de enfermos muy bien definidos que eviten que los efectos se diluyan y no puedan ser detectados. Se pone de manifiesto adem\u00e1s la relaci\u00f3n existente entre la gen\u00e9tica y la respuesta a determinados tratamientos lo que abre el camino al estudio en el campo conocido como farmacogen\u00f3mica. Por \u00faltimo, ser\u00eda interesante analizar en un futuro las posibles interacciones entre genes.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Susceptibilidad a esclerosis m\u00faltiple en poblaci\u00f3n espa\u00f1ola: factores gen\u00e9ticos no hla.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Susceptibilidad a esclerosis m\u00faltiple en poblaci\u00f3n espa\u00f1ola: factores gen\u00e9ticos no hla. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Ana Mas Fontao <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Complutense de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 30\/11\/2007<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Alfonso Mart\u00ednez Doncel<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Mar\u00eda  monica De la fuente del rey <\/li>\n<li>Miguel de la Hoya mantec\u00f3n (vocal)<\/li>\n<li>laura susana Murillo ruiz (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Carlos \u00e1lvarez cerme\u00f1o (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Ana Mas Fontao La esclerosis m\u00faltiple (em) es una enfermedad inflamatoria cr\u00f3nica caracterizada por la aparici\u00f3n de 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