{"id":62639,"date":"2018-03-09T22:50:32","date_gmt":"2018-03-09T22:50:32","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/nor-1-en-la-activacion-de-celulas-endoteliales-por-estimulos-pro-angiogenicos-regulacion-por-trombina-e-hipoxia\/"},"modified":"2018-03-09T22:50:32","modified_gmt":"2018-03-09T22:50:32","slug":"nor-1-en-la-activacion-de-celulas-endoteliales-por-estimulos-pro-angiogenicos-regulacion-por-trombina-e-hipoxia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/bioquimica\/nor-1-en-la-activacion-de-celulas-endoteliales-por-estimulos-pro-angiogenicos-regulacion-por-trombina-e-hipoxia\/","title":{"rendered":"Nor-1 en la activacion de celulas endoteliales por estimulos pro-angiogenicos. regulacion por trombina e hipoxia"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> LLuis Martorell Cedres <\/strong><\/h2>\n<p>Esta tesis doctoral describe el papel del receptor nuclear nor-1(neuron-derived orphan receptor-1) en la activaci\u00f3n de c\u00e9lulas endoteliales por est\u00edmulos pro-angiog\u00e9nicos.  antecedentes: nor-1 se identific\u00f3 como un factor de transcripci\u00f3n diferencialmente expresado por est\u00edmulos mitog\u00e9nicos en cml in vitro. \u00e9ste receptor nuclear hu\u00e9rfano, que juntamente con nur77 y nurr1 forma parte de la  familia nr4a, se encontraba sobre-expresado en placas arterioscler\u00f3ticas humanas y en un modelo animal de angioplast\u00eda, donde se ve\u00eda involucrado en la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas vasculares.  objetivo: el objetivo de este trabajo fue analizar el papel de nor-1 en la activaci\u00f3n de c\u00e9lulas endoteliales por trombita, as\u00ed como el papel de este factor de transcripci\u00f3n en la adaptaci\u00f3n de estas c\u00e9lulas a la hipoxia.  resultados: la trombita provoc\u00f3 la sobre-expresi\u00f3n temprana de nor-1 en c\u00e9lulas endoteliales huvec a trav\u00e9s del receptor de la trombita par-1. Este efecto depend\u00eda de m\u00faltiples v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n(movilizaci\u00f3n de calcio intracelular, activaci\u00f3n de la v\u00eda pkc y de las v\u00edas mpak p38 y erk) y de la activaci\u00f3n corriente a bajo de la prote\u00edna, creb. El papel cr\u00edtico de creb se estableci\u00f3 mediante el uso de un dominante negativo y por mutagenesis dirigida sobre los elementos de respuesta a amp c\u00edclico (cre) presentes en el promotor de nor-1. Adem\u00e1s, el bloqueo del receptor de par-1, aboli\u00f3 la activaci\u00f3n de creb, la sobre-expresi\u00f3n de nor-1 y la s\u00edntesis de novo de dna (\u00edndice de proliferaci\u00f3n celular) inducida por trombina. El p\u00e9ptido agonista del receptor de trombina, trap-6, reprodujo este efecto, mientras que el inhibidor irreversible de la trombina, ppack, lo bloque\u00f3. Finalmente, se mostr\u00f3 que la expresi\u00f3n de nor-1 modula la proliferaci\u00f3n y migraci\u00f3n de las c\u00e9lulas endoteliales en un modelo in vitro de reparaci\u00f3n de herida.  un segundo grupo de resultados mostr\u00f3 que la hipoxia provoca la sobre-expresi\u00f3n nor-1 de forma dosis y tiempo dependiente, seg\u00fan un mecanismo que depend\u00eda de la  movilizaci\u00f3n de calcio intracelular y de la activaci\u00f3n de la v\u00eda pi3k\/akt, pero no de la v\u00eda pkc ni de las v\u00edas p38 mapk ni erk 1\/2. Adem\u00e1s la secreci\u00f3n autocrina de vegf, inducida en ce por hipoxia, no estaba implicada en la modulaci\u00f3n de nor-1 por este est\u00edmulo, como mostr\u00f3 el uso de anticuerpos de bloqueo contra vegf o de un inhibidor espec\u00edfico de su receptor. Paralelamente, la hipoxia no promov\u00eda la activaci\u00f3n del factor de transcripci\u00f3n creb, observada en la modulaci\u00f3n de nor-1 por otros est\u00edmulos mitog\u00e9nicos. Este hecho suger\u00eda la no implicaci\u00f3n de creb, hecho que se comprob\u00f3 mediante el bloqueo de su expresi\u00f3n a partir de rna de interferencia. Por el contrario, la inhibici\u00f3n de hif-1a por rna de interferencia, disminuy\u00f3 de forma significativa la modulaci\u00f3n de nor-1 inducida por hipoxia. Por estudios de activaci\u00f3n transcripcional se observ\u00f3 que la actividad del promotor de nor-1, aumentaba tanto por hipoxia como por co-transfecci\u00f3n con el factor hif-1a. Posteriormente, se identific\u00f3 un elemento de respuesta a hipoxia (hre) en el promotor de nor-1 responsable de la activaci\u00f3n transcripcional, como se observ\u00f3 por delecciones seriadas o mutagenesis dirigida contra este elemento. Finalmente, se demostr\u00f3 que la expresi\u00f3n de nor-1 modulaba la supervivencia de las c\u00e9lulas endoteliales media por marcaje con anexina v.  conclusiones: estos resultados indican que la sobre-expresi\u00f3n de nor-1 juega un papel clave en el crecimiento, migraci\u00f3n y supervivencia de las c\u00e9lulas endoteliales. As\u00ed, nor-1 podr\u00edan ser una potencial diana terap\u00e9utica para prevenir los efectos vasculares desencadenados por la trombina e hipoxia en c\u00e9lulas endoteliales.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Nor-1 en la activacion de celulas endoteliales por estimulos pro-angiogenicos. regulacion por trombina e hipoxia<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Nor-1 en la activacion de celulas endoteliales por estimulos pro-angiogenicos. regulacion por trombina e hipoxia <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 LLuis Martorell Cedres <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 29\/01\/2008<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Lina Badimon Maestro<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Marta Giralt oms <\/li>\n<li>Jos\u00e9 Antonio Rodriguez gracia (vocal)<\/li>\n<li>pablo Garc\u00eda de frutos (vocal)<\/li>\n<li>pablo Fuentes- prior (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de LLuis Martorell Cedres Esta tesis doctoral describe el papel del receptor nuclear nor-1(neuron-derived orphan receptor-1) en la 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