{"id":62693,"date":"2018-03-09T22:50:36","date_gmt":"2018-03-09T22:50:36","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/estudio-de-las-protea%c2%adnas-rcan-en-la-activacion-linfocitaria-aplicacion-en-la-busqueda-de-nuevos-farmacos-inmunosupresores\/"},"modified":"2018-03-09T22:50:36","modified_gmt":"2018-03-09T22:50:36","slug":"estudio-de-las-protea%c2%adnas-rcan-en-la-activacion-linfocitaria-aplicacion-en-la-busqueda-de-nuevos-farmacos-inmunosupresores","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-medicas\/estudio-de-las-protea%c2%adnas-rcan-en-la-activacion-linfocitaria-aplicacion-en-la-busqueda-de-nuevos-farmacos-inmunosupresores\/","title":{"rendered":"Estudio de las prote\u00ednas rcan en la activaci\u00f3n linfocitaria: aplicaci\u00f3n en la b\u00fasqueda de nuevos f\u00e1rmacos inmunosupresores"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Mar\u00eda Carmen Mulero Roig <\/strong><\/h2>\n<p>Calcineurina (cn), la \u00fanica serina treonina fosfatasa dependiente de ca2+ y calmodulina identificada hasta el momento, es una enzima clave en la regulaci\u00f3n de diversas v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n celular, entre ellas, la activaci\u00f3n linfocitaria. Actualmente, los protocolos de inmunosupresi\u00f3n incluyen el uso de f\u00e1rmacos anticalcineur\u00ednicos, csa y fk506, pero su administraci\u00f3n continuada comporta la aparici\u00f3n de graves efectos secundarios. En los \u00faltimos a\u00f1os se han descrito diversos inhibidores end\u00f3genos de cn, entre ellos la familia de las calcipresinas o regulators of calcineurin (rcan), que en humanos consta de tres miembros rcan1, rcan2 y rcan3. Hasta el momento de realizar este trabajo se hab\u00eda descrito que rcan1 interacciona e inhibe la actividad fosfatasa de cn respecto la familia de factores de transcripci\u00f3n nfat en diversos tejidos, pero no se hab\u00eda estudiado en linfocitos t humanos. Por ello, se decidi\u00f3 analizar la interacci\u00f3n de las prote\u00ednas rcan1 y rcan3 con cn en linfocitos t as\u00ed como evaluar el potencial inmunosupresor de dichas interacciones respecto a la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n cn-nfat. los resultados obtenidos han mostrado que los transcritos rcan1-1 y rcan3-1,2,3,4,5 se expresan a nivel basal en l\u00edneas celulares de linfocitos t humanos, jurkat y hut78, mientras que el transcrito rcan1-4, no. Adem\u00e1s, la expresi\u00f3n g\u00e9nica de rcan1-4 es mediada a trav\u00e9s de una se\u00f1al de ca2+-cn, mientras que la expresi\u00f3n de los otros dos transcritos analizados, no. Mediante experimentos de co-immunoprecipitaci\u00f3n se ha podido demostrar que en c\u00e9lulas jurkat, la interacci\u00f3n rcan1-1-cn tiene lugar de manera end\u00f3gena y mediante ensayos de pull down se han identificado los dos motivos de rcan 1-1 implicados, el motivo cic y el motivo pxlxxt. En el caso de rcan3-2, se ha descrito por primera vez que esta prote\u00edna sobreexpresada interacciona con cn y que lo hace \u00fanicamente a trav\u00e9s de su correspondiente motivo cic. Ensayos funcionales in vivo han mostrado que \u00fanicamente el motivo cic de las rcan es el responsable directo de la inhibici\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n cn-nfat. Como consecuencia, en c\u00e9lulas jurkat, se ha podido demostrar el potencial inmunosupresor del motivo cic de las rcan respecto la expresi\u00f3n g\u00e9nica de diversas citoquinas dependientes de nfat. El acotamiento del motivo cic de las rcan ha permitido identificar una secuencia de 21 amino\u00e1cidos, a la que se ha denominado c18, y que corresponde a la regi\u00f3n m\u00ednima de las rcan capaz de inhibir la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n cn-nfat. las interacciones c18-rcan1-cn y c18-rcan3-cn han sido puestas a punto y caracterizadas in vitro mediante anisotropia de fluorescencia. Adem\u00e1s, se ha demostrado que las prote\u00ednas rcan y nfat se interfieren en su interacci\u00f3n con cn y que probablemente las interacciones c18-rcan1-cn y c18-rcan3-cn no implican la participaci\u00f3n directa del centro activo de cn. En conjunto, estos datos sugieren que el efecto inmunosupresor de las rcan ser\u00eda m\u00e1s espec\u00edfico que el que promueven los f\u00e1rmacos inhibidores de cn, csa y fk506, utilizados actualmente. Con la finalidad de identificar nuevas mol\u00e9culas con potencial inmunosupresor se realizaron diversos cribajes utilizando quimiotecas combinatorias que disruptaran la interacci\u00f3n c18-rcan1-cn. A partir de estos experimentos se han podido identificar cuatro hexap\u00e9ptidos y un producto denominado idi3a que desplazan de manera dosis-dependiente la interacci\u00f3n analizada. La evaluaci\u00f3n funcional del producto idi3a ha demostrado que \u00e9ste inhibe in vivo la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n cn-nfat y que por tanto, tiene cierto efecto inmunosupresor. Estos datos indican que, tanto los p\u00e9ptidos c18 de las rcan como el ensayo in vitro que se ha dise\u00f1ado, constituyen dos nuevas herramientas \u00fatiles en la b\u00fasqueda de mol\u00e9culas con potencial inmunosupresor.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Estudio de las prote\u00ednas rcan en la activaci\u00f3n linfocitaria: aplicaci\u00f3n en la b\u00fasqueda de nuevos f\u00e1rmacos inmunosupresores<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Estudio de las prote\u00ednas rcan en la activaci\u00f3n linfocitaria: aplicaci\u00f3n en la b\u00fasqueda de nuevos f\u00e1rmacos inmunosupresores <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Mar\u00eda Carmen Mulero Roig <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 31\/01\/2008<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Merc\u00e9 P\u00e9rez Riba<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: enrique Perez paya <\/li>\n<li>lLuis Espinosa blay (vocal)<\/li>\n<li>catalina Casas louzao (vocal)<\/li>\n<li>josep Mar\u00eda Griny\u00f3 boira (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Mar\u00eda Carmen Mulero Roig Calcineurina (cn), la \u00fanica serina treonina fosfatasa dependiente de ca2+ y calmodulina identificada 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