{"id":63029,"date":"2018-03-09T22:50:59","date_gmt":"2018-03-09T22:50:59","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/macrociclos-poliama%c2%adnicos-de-1h-pirazol-que-complejan-eficazmente-l-glutamato-a-ph-fisiologico-e-inhiben-procesos-de-muerte-neuronal-excitotoxica\/"},"modified":"2018-03-09T22:50:59","modified_gmt":"2018-03-09T22:50:59","slug":"macrociclos-poliama%c2%adnicos-de-1h-pirazol-que-complejan-eficazmente-l-glutamato-a-ph-fisiologico-e-inhiben-procesos-de-muerte-neuronal-excitotoxica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica\/macrociclos-poliama%c2%adnicos-de-1h-pirazol-que-complejan-eficazmente-l-glutamato-a-ph-fisiologico-e-inhiben-procesos-de-muerte-neuronal-excitotoxica\/","title":{"rendered":"Macrociclos poliam\u00ednicos  de 1h-pirazol que complejan eficazmente l-glutamato a ph fisiol\u00f3gico e inhiben procesos de muerte neuronal excitot\u00f3xica"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Carlos Miranda Tejero <\/strong><\/h2>\n<p>El trabajo de la tesis doctoral se ha centrado en la s\u00edntesis y estudio de macrociclos poliam\u00ednicos de pirazol capaces de inhibir procesos excitot\u00f3xicos inducidos por l-glutamato (glu) mediante procesos de complejaci\u00f3n selectiva en soluci\u00f3n acuosa a ph fisiol\u00f3gico. El glu esel principal neurotransmisor excitatorio del snc, pero existen numerosas evidencias experimentales de que acumulaciones an\u00f3malas en las sinapsis de las neuronas desencadenan procesos irreversibles de muerte neuronal excitot\u00f3xica, en importante conexi\u00f3n con la isquemia, la esclerosis lateral amiotr\u00f3fica, la epilepsia, la enfermedad dealzheimer, c\u00e1ncer cerebral&#8230; es sabido que a ph fisiol\u00f3gico dicho amino\u00e1cido se encuentra en forma zwitteri\u00f3nica y que el reconocimiento simult\u00e1neo de sus dos grupos carboxilato y del grupo amonio reviste una gran dificultad. Sobre esta base, el dise\u00f1o de los receptores sint\u00e9ticos propuestos en este trabajo se ha llevado a cabo teniendo en cuenta las siguientes consideraciones: (a) que en soluci\u00f3n acuosa los macrociclos poliam\u00ednicos act\u00faan como receptores dit\u00f3picos de tipo poliamonio capaces de complejar los grupos carboxilato del glu zwitteri\u00f3nico; (b) que la basicidad de estas poliaminas var\u00eda en funci\u00f3n de la longitud de los espaciadores hidrocarbonados; (c) que los anillos de pirazol pueden contribuir eficazmente en el reconocimiento mediante formaci\u00f3n de enlaces de hidr\u00f3geno; (d) que a nivel biol\u00f3gico el grupo amonio del glu puede dar lugar a interacciones con anillos arom\u00e1ticos; (e) que el car\u00e1cter lip\u00f3filo de estos receptores puede contribuir en cierta medida al fen\u00f3meno de complejaci\u00f3n. siguiendo un procedimiento descrito en nuestro grupo, se han preparado derivados de 26 y 30 miembros funcionalizados en los nitr\u00f3genos centrales de la cavidad con sustituyentes arom\u00e1ticos de tipo bencilo o fenetilo, o por largas cadenas polimetil\u00e9nicas de octilo. Y adem\u00e1s, se ha preparado un receptor tetram\u00ednico de 26 miembros que carece de los agrupamientos am\u00ednicos centrales. los estudios de basicidad, protonaci\u00f3n y complejaci\u00f3n con glu determinados por t\u00e9cnicas potenciom\u00e9tricas en soluci\u00f3n acuosa de todos los macrociclos hexam\u00ednicos evaluados de 26 y 30 miembros complejan glu zwitteri\u00f3nico con valores log(keff) aprox. 2-4, y que las m\u00e1s altas corresponden a los derivados n-bn y\/o n-fenetil sustituidos. En el proceso de complejaci\u00f3n los dos grupos carboxilato del glu interaccionan simult\u00e1neamente con los nitr\u00f3genos am\u00ednicos de la cavidad macroc\u00edclica, como demuestran los estudios estructurales de complejaci\u00f3n por rmn en d2o a ph 7.4, y que se confirma con los estudios de modelizaci\u00f3n molecular. Adem\u00e1s, los modelos te\u00f3ricos muestran interacciones adicionales con los nitr\u00f3genos del pirazol, y en el caso de derivados portadores de sustituyentes arom\u00e1ticos se detectan adicionalmente interacciones de tipo cati\u00f3n-pi con el grupo amonio del glu. Los ensayos in vitro de actividad neuroprotectora utilizando cultivos de neuronas granulares de cerebelo han puesto de manifiesto que tres de los derivados evaluados son activos, y que dicha actividad parece estar ligada a la presencia de sustituyentes arom\u00e1ticos en los nitr\u00f3genos centrales de la cavidad macroc\u00edclica capaces de interaccionar con el grupo amonio del glu a trav\u00e9s de interacciones cati\u00f3n-pi. por otra parte, se plante\u00f3 una estrategia alternativa a la complejaci\u00f3n de l-glutamato en forma zwitteri\u00f3nica bas\u00e1ndonos en la formaci\u00f3n de metaloreceptores de cu(ii) o zn(ii) a partir del macrociclo tetram\u00ednico. Y en este caso, los resultados evidencian que \u00fanicamente el metaloreceptor de zn(ii) es capaz de formar especies ternarias l-zn(ii)-glu de estequimetr\u00eda 1:2:1, aunque a valores de ph>7.4, mientras que a ph fisiol\u00f3gico se detecta la formaci\u00f3n de una especie ternaria de estequimoetr\u00eda 1:1:1. teniendo en cuenta que, al igual que otras tetraminas derivadas de metoctramina interaccionan con los numerosos residuos de amino\u00e1cidos \u00e1cido situados en la boca del canal i\u00f3nico del receptor trpv1 inhibiendo su funci\u00f3n, se ha evaluado in vitro la inhibici\u00f3n de dicho receptor a partir del macrociclo tetram\u00ednico. Y se ha comprobado que tanto en forma libre, como de complejo dinuclear de zn(ii), bloquea la actividad del canal del receptor trpv1 al 100% sin mostrar indicios de toxicidad, abriendo una nueva l\u00ednea en la b\u00fasqueda de nuevos f\u00e1rmacos que aten\u00faan la inflamaci\u00f3n neurog\u00e9nica subyacente a distintas patolog\u00edas y que est\u00e1 principalmente mediada por este receptor.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Macrociclos poliam\u00ednicos  de 1h-pirazol que complejan eficazmente l-glutamato a ph fisiol\u00f3gico e inhiben procesos de muerte neuronal excitot\u00f3xica<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Macrociclos poliam\u00ednicos  de 1h-pirazol que complejan eficazmente l-glutamato a ph fisiol\u00f3gico e inhiben procesos de muerte neuronal excitot\u00f3xica <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Carlos Miranda Tejero <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Aut\u00f3noma de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 21\/02\/2008<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Pilar Navarro Torres<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: jose Elguero bertolini <\/li>\n<li>Santiago vicente Luis lafuente (vocal)<\/li>\n<li>tom\u00e1s Torres cebada (vocal)<\/li>\n<li>M\u00aa teresa Garc\u00eda l\u00f3pez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Carlos Miranda Tejero El trabajo de la tesis doctoral se ha centrado en la s\u00edntesis y estudio 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