{"id":63708,"date":"2018-03-09T22:51:40","date_gmt":"2018-03-09T22:51:40","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/determinantes-moleculares-implicados-en-la-resistencia-a-analogos-a-timidina-y-en-la-fidelidad-de-copia-de-la-retrotranscriptasa-del-virus-de-la-inmunodeficiencia-humana-tipo-1\/"},"modified":"2018-03-09T22:51:40","modified_gmt":"2018-03-09T22:51:40","slug":"determinantes-moleculares-implicados-en-la-resistencia-a-analogos-a-timidina-y-en-la-fidelidad-de-copia-de-la-retrotranscriptasa-del-virus-de-la-inmunodeficiencia-humana-tipo-1","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-de-la-vida\/determinantes-moleculares-implicados-en-la-resistencia-a-analogos-a-timidina-y-en-la-fidelidad-de-copia-de-la-retrotranscriptasa-del-virus-de-la-inmunodeficiencia-humana-tipo-1\/","title":{"rendered":"Determinantes moleculares implicados en la resistencia a an\u00e1logos a timidina y en la fidelidad de copia de la retrotranscriptasa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Tania Matamoros Grande <\/strong><\/h2>\n<p>La retrotranscriptasa (rt) es una enzima clave en el ciclo de replicaci\u00f3n del virus de la inmunodeficiencia humana (vih). Es una enzima multifuncional que presenta actividades dna polimerasa dependiente de rna y de dna y actividad endonucleasa, adem\u00e1s de capacidad de cambio de molde y desplazamiento de cadena. La rt del vih-1 es un heterod\u00edmero formado por dos subunidades de 66 y 51 kda, respectivamente. La retrotranscripci\u00f3n es un proceso que presenta una elevada tasa de error que contribuye a la alta variabilidad gen\u00e9tica de los retrovirus. Una de las consecuencias de las altas tasas de mutaci\u00f3n ha sido la aparici\u00f3n de variantes de vih resistentes a f\u00e1rmacos antirretrovirales. Con el aumento en la complejidad de los tratamientos antirretrovirales se han identificado aislados virales que presentan nuevos patrones mutacionales que confieren altos niveles de resistencia a inhibidores an\u00e1logos a la rt, entre ellos, inserciones en la horquilla beta3-beta4 de la rt del vih-1. Rts que presentan la combinaci\u00f3n de una inserci\u00f3n de dos amino\u00e1cidos y mutaciones de resistencia a an\u00e1logos a timidina confiere una actividad fosforol\u00edtica dependiente de atp que facilita el rescate del inhibidor de iniciadores bloqueados con azt o d4t. Uno de los objetivos de esta tesis ha sido la identificaci\u00f3n de los determinantes moleculares implicados capacidad de escisi\u00f3n de rts del vih-1 que contienen una inserci\u00f3n de dos amino\u00e1cidos en la horquilla beta3-beta4. La horquilla beta3-beta4 juega un papel importante en la resistencia a inhibidores an\u00e1logos a nucle\u00f3tido y adem\u00e1s, modula la fidelidad de copia de la rt debido a sus interacciones con el complejo molde-iniciador. En este trabajo, se ha estudiado el papel de la val-75 en la fidelidad de s\u00edntesis de dna bajo condiciones de estado estacionario y preestacionario y usando ensayos gen\u00e9ticos. en esta tesis doctoral se demuestra que la sustituci\u00f3n de la tyr-215 por thr, ser o asn en una rt multirresistente que contien una inserci\u00f3n ser-ser entre los codones 69 y 70 (rt ss), conduce a una resensibilizaci\u00f3n a azt y d4t a trav\u00e9s de la p\u00e9rdida de actividad fosforol\u00edtica dependiente de atp. Los resultados sugieren que la tyr-215 est\u00e1 implicada en el posicionamiento correcto del donador de ppi necesario que se produzca la reacci\u00f3n de escisi\u00f3n. Tambi\u00e9n se ha demostrado que los \u00e1tomos de ox\u00edgeno del fosfato gamma del atp, que act\u00faa como mol\u00e9cula donadora de ppi en la reacci\u00f3n de escisi\u00f3n, son importantes para mantener la eficiencia de esta reacci\u00f3n. Adem\u00e1s, el mecanismo de escisi\u00f3n y por tanto la resistencia a azt de la rt ss fue completamente eliminada, cuando se us\u00f3 como inhibidor el azt-trifosfato con un azufre en su fosfato alfa. Estos datos sugieren una posible estrategia para interferir en la reacci\u00f3n de escisi\u00f3n de enzimas multirresistentes. Finalmente, se ha observado que el cambio de val por lle o phe en la posici\u00f3n 75, produce un aumento de 1,8 y 3 veces respectivamente, en la fidelidad de copia de la rt del vih-1, en ensayos gen\u00e9ticos. Los estudios cin\u00e9ticos, tanto en estado estacionario como pre-estacionario, demuestran que dichas mutaciones no alteran la capacidad de la enzima para discriminar entre nucle\u00f3tidos correctos e incorrectos, pero s\u00ed disminuye la capacidad de \u00e9ste para extender extremos desapareados (etapa necesaria para la fijaci\u00f3n de mutaciones). Sin embargo, el mutante con el cambio v75a es 1,4 veces menos fiel que la enzima bh10 en un ensayo gen\u00e9tico. Los ensayos cin\u00e9ticos muestran que en esta disminuci\u00f3n de fidelidad de copia est\u00e1n implicadas las dos etapas que llevan a la fijaci\u00f3n de mutaciones.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Determinantes moleculares implicados en la resistencia a an\u00e1logos a timidina y en la fidelidad de copia de la retrotranscriptasa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Determinantes moleculares implicados en la resistencia a an\u00e1logos a timidina y en la fidelidad de copia de la retrotranscriptasa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Tania Matamoros Grande <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Aut\u00f3noma de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 31\/03\/2008<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Luis Menendez Arias<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: enrique Tabares lopez <\/li>\n<li>cecilio L\u00f3pez gal\u00edndez (vocal)<\/li>\n<li>Luis Blanco d\u00e1vila (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 ignacio Rodr\u00edguez crespo (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Tania Matamoros Grande La retrotranscriptasa (rt) es una enzima clave en el ciclo de replicaci\u00f3n del virus [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"ast-content-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"footnotes":""},"categories":[35],"tags":[5646,6959,140664,2617,40101,140663],"class_list":["post-63708","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-ciencias-de-la-vida","tag-cecilio-lopez-galindez","tag-enrique-tabares-lopez","tag-jose-ignacio-rodriguez-crespo","tag-luis-blanco-davila","tag-luis-menendez-arias","tag-tania-matamoros-grande"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/63708","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=63708"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/63708\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=63708"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=63708"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=63708"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}