{"id":64374,"date":"2008-07-05T00:00:00","date_gmt":"2008-07-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/sintesis-de-nuevos-glicosidos-con-actividad-antitumoral-y-estudio-del-mecanismo-de-inhibicion\/"},"modified":"2008-07-05T00:00:00","modified_gmt":"2008-07-05T00:00:00","slug":"sintesis-de-nuevos-glicosidos-con-actividad-antitumoral-y-estudio-del-mecanismo-de-inhibicion","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica\/sintesis-de-nuevos-glicosidos-con-actividad-antitumoral-y-estudio-del-mecanismo-de-inhibicion\/","title":{"rendered":"Sintesis de nuevos glicosidos con actividad antitumoral y estudio del mecanismo de inhibicion"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Isabel Garcia Alvarez <\/strong><\/h2>\n

Introducci\u00f3n a partir de una serie de di-y monosac\u00e1ridos, con actividad inhibitoria en cultivo de c\u00e9lulas de glioma humano u373 se selecciono el monosac\u00e1rido nf115 para realizar experimentos in vivo, y fue capaz de inhibir el crecimiento de un tumor implantado en ratas sin observarse reacciones adversas cl\u00ednicamente significativas. Aun cuando los resultados in vivo obtenidos con nf115 fueron muy positivos, era necesario el empleo de una alta dosis de compuesto lo que, hacia dif\u00edcil su aplicaci\u00f3n en animales superiores. Por tanto, decidimos obtener una nueva familia de glic\u00f3sidos sobre la base de la estructura de nf115, con el fin de obtener nuevas mol\u00e9culas con mejor actividad. objetivos 1-\ts\u00edntesis de una nueva familia de glic\u00f3sidos derivados de nf115, con modificaciones en las posiciones 1,2,3 y 6 del anillo de glucosamina. 2-\tla actividad antimit\u00f3tica de los nuevos compuestos sintetizados se ha ensayado en cultivos de glioma de rata (c6), glioma humano (u373) y en melanoma humano (a375). 3-\tasimismo, se propuso conocer el modo de acci\u00f3n de los compuestos que resultasen m\u00e1s activos, sobre la hip\u00f3tesis de que actuasen alterando el metabolismo de gangli\u00f3sidos de las c\u00e9lulas tumorales: 3.1- an\u00e1lisis del patr\u00f3n de gangli\u00f3sidos (hplc) y ceramida (tlc) de c\u00e9lulas de glioma y melanoma cultivadas en presencia y ausencia de los inhibidores, 3.2- se abordo la obtenci\u00f3n de la enzima lactosilceramida sintasa, con el fin de ensayar la posible inhibici\u00f3n de esta enzima por los compuesto sint\u00e9ticos. 3.3- se registraron los espectros de 1h mas nmr de las c\u00e9lulas tratadas con los inhibidores con el fin de conocer el efecto que producen los glic\u00f3sidos sobre los metabolitos de estas c\u00e9lulas. –\tse abordo la s\u00edntesis de sistemas polim\u00e9ricos bioactivos, para obtener sistemas de liberaci\u00f3n controlada de los glic\u00f3sidos. metodolog\u00eda s\u00edntesis de nuevos glic\u00f3sidos. sobre la base de la estructura de nf115 se dise\u00f1aron nuevos compuestos que llevar\u00edan modificaciones en las posiciones 1,2,3 y 6 del anillo de glucosamina. La naturaleza de las modificaciones se concibieron atendiendo a los datos mas recientes sobre la estructura del inhibidor natural de la proliferaci\u00f3n de astrositos, la neurostatina, el cual es un gangli\u00f3sido. de este modo y combinando los datos de nf115 y la estructura general de los gangli\u00f3sidos, se sintetizaron los nuevos compuestos, que son glic\u00f3sidos derivados de glucosamina con cadenas hidrocarbonadas de longitud variable en posici\u00f3n 1 y 2 que pueden contener un doble enlace en su estructura. asimismo se prepararon glic\u00f3sidos con un anillo arom\u00e1tico separado del oxigeno anom\u00e9rico por 1,2 \u00f3 4 metilenos. Grupos alquilo hidroxilados se introdujeron en posici\u00f3n 6, derivados de pentaeritritol y glicerol. Finalmente, algunos derivados presentan un grupo sulfato en posici\u00f3n 6 o en su sustituyente, y en posici\u00f3n 3, con el fin de evaluar la importancia de la carga negativa, dado que los gangli\u00f3sidos se caracterizan por tener residuos de \u00e1cido neuram\u00ednico cargados negativamente. estudio de la actividad antitumoral de los glic\u00f3sidos. pasamos a estudiar su actividad antimit\u00f3tica. La evaluaci\u00f3n in vitro de los glic\u00f3sidos se llev\u00f3 a cabo en el grupo de manuel nieto- sanpedro, en el instituto cajal (csic). La actividad se ensayo a diferentes concentraciones midiendo la incorporaci\u00f3n de timidina tritiada sobre cultivos de las l\u00edneas celulares c6 (glioma de rata), u373 (glioma humano) y a375 (melanoma humano). De los datos obtenidos se extrajo informaci\u00f3n sobre la relaci\u00f3n estructura-actividad para los nuevos antitumorales. estudio del mecanismo de acci\u00f3n de los glic\u00f3sidos. una vez estudiada la actividad de los glic\u00f3sidos, estudiamos el mecanismo de inhibici\u00f3n del crecimiento celular de los compuestos m\u00e1s activos, bajo la hip\u00f3tesis que actuasen alterando el metabolismo de los gangli\u00f3sidos. Se ha analizo el patr\u00f3n de gangli\u00f3sidos en l\u00edneas celulares de glioma y melanoma en presencia y ausencia de glic\u00f3sidos antitumorales, as\u00ed como el contenido total de gangli\u00f3sidos utilizando hplc. Dentro de este estudio se abordo el clonaje y la expresi\u00f3n heter\u00f3loga de la enzima lactosilceramida sintasa. se ha utilizado 1h mas rmn para registrar los espectros de las c\u00e9lulas tratadas con los inhibidores con objeto de estudiar el efecto que estos producen sobre metabolitos celulares. uni\u00f3n del inhibidor a un pol\u00edmero biodegradable, del que puede liberarse lenta y continuamente. se funcionaliz\u00f3 el glic\u00f3sido activo mediante una esterificaci\u00f3n enzim\u00e1tica selectiva, de forma que se obtuvo el mon\u00f3mero activo. conclusiones –\tse han sintetizado nuevos glic\u00f3sidos derivados de glucosamina en base a la estructura del antitumoral nf115, que han sido evaluados como inhibidores del crecimiento de glicomas y melanomas. Se han obtenido una serie de compuestos con mejores actividades antimit\u00f3ticas que nf115, uno de los glic\u00f3sidos fue capaz de inhibir la divisi\u00f3n de melanoma humano con una id50 por debajo de micromolar. –\tse ha obtenido informaci\u00f3n sobre la relaci\u00f3n estructura-actividad para los glic\u00f3sidos sintetizados, aportando nuevos datos, entre los que cabe mencionar que la actividad antimit\u00f3tica esta asociada a la presencia de un grupo oleilo o una cadena alqu\u00edlica larga en la posici\u00f3n c-1 del anillo de glucosamina. –\tel estudio del patr\u00f3n de gangli\u00f3sidos y ceramida en c\u00e9lulas de glioma y melanoma tratadas con los glic\u00f3sidos m\u00e1s activos, mostr\u00f3 que estos compuestos reducen ligeramente la producci\u00f3n total de gangli\u00f3sidos en melanoma y en glioma. Producen una acumulaci\u00f3n de ceramida de forma moderada. –\tse realizo el clonaje de una glicositransferasa especifica de la s\u00edntesis de gangli\u00f3sidos, la enzima lactosilceramida sintasa, de mus musculus en e. Coli, aunque no se logro obtener la prote\u00edna en su forma soluble. –\tel estudio de los metabolitos de c\u00e9lulas de glioma tratadas con inhibidores, utilizando la t\u00e9cnica de 1h mas rmn, revelo que los glic\u00f3sidos producen un aumento de la concentraci\u00f3n de metabolitos derivados de colina, y reducen la concentraci\u00f3n de l\u00edpidos m\u00f3viles. Los incrementos en los niveles de colina sugieren una posible inducci\u00f3n de apoptosis por los glic\u00f3sidos. –\tse ha sintetizado enzimaticamente el mon\u00f3mero de uno de los glic\u00f3sidos m\u00e1s activos, lo que ha permitido la s\u00edntesis de copol\u00edmeros hidrosolubles que liberan de forma controlada el inhibidor del crecimiento celular.<\/p>\n

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Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abSintesis de nuevos glicosidos con actividad antitumoral y estudio del mecanismo de inhibicion<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
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  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Sintesis de nuevos glicosidos con actividad antitumoral y estudio del mecanismo de inhibicion <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Isabel Garcia Alvarez <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Aut\u00f3noma de Madrid<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 07\/05\/2008<\/li>\n<\/ul>\n

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    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • moyoralas Alvarez Fernandez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: tom\u00e1s Torres cebada <\/li>\n
        • gemma Fabrias domingo (vocal)<\/li>\n
        • amelia pilar Grases santos silva rauter (vocal)<\/li>\n
        • Ana rosa San felix garcia (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

           <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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