{"id":64437,"date":"2008-09-05T00:00:00","date_gmt":"2008-09-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/evaluacion-de-la-interaccion-de-farmacos-basicos-con-las-protea%c2%adnas-plasmaticas-mediante-electroforesis-capilar-estudios-de-enantioselectividad-y-aplicaciones-anala%c2%adticas\/"},"modified":"2008-09-05T00:00:00","modified_gmt":"2008-09-05T00:00:00","slug":"evaluacion-de-la-interaccion-de-farmacos-basicos-con-las-protea%c2%adnas-plasmaticas-mediante-electroforesis-capilar-estudios-de-enantioselectividad-y-aplicaciones-anala%c2%adticas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica-analitica\/evaluacion-de-la-interaccion-de-farmacos-basicos-con-las-protea%c2%adnas-plasmaticas-mediante-electroforesis-capilar-estudios-de-enantioselectividad-y-aplicaciones-anala%c2%adticas\/","title":{"rendered":"Evaluaci\u00f3n de la interacci\u00f3n de f\u00e1rmacos b\u00e1sicos con las prote\u00ednas plasm\u00e1ticas mediante electrofor\u00e9sis capilar. estudios de enantioselectividad y aplicaciones anal\u00edticas"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Mar\u00eda Amparo Mart\u00ednez G\u00f3mez <\/strong><\/h2>\n

La naturaleza quiral de los sistemas vivos tiene implicaciones evidentes sobre la actividad biol\u00f3gica de los compuestos que interaccionan con \u00e9stos. A nivel molecular, la quiralidad representa una propiedad intr\u00ednseca de los componentes esenciales de la vida, como amino\u00e1cidos, az\u00facares, p\u00e9ptidos o prote\u00ednas. Como consecuencia, todos los procesos que tienen lugar en los organismos vivos son sensibles a la estereoqu\u00edmica. la quiralidad tiene implicaciones en diferentes campos cient\u00edficos como en el campo medioambiental, cl\u00ednico, agroalimentario y farmac\u00e9utico. En el campo medioambiental m\u00e1s del 25% de los plaguicidas que se utilizan son quirales y se comercializan como mezclas rac\u00e9micas pudiendo cada enanti\u00f3mero presentar diferente toxicidad, y acumularse y metabolizarse por los organismos vivos de manera selectiva. En el campo cl\u00ednico, determinados trastornos est\u00e1n directamente relacionados con la presencia de una forma enantiom\u00e9rica en el organismo o por ejemplo en el campo agroalimentario la detecci\u00f3n de d-amino\u00e1cidos en alimentos es de especial inter\u00e9s puesto que pueden provocar p\u00e9rdida del valor nutricional del alimento, que se formen productos poco seguros no metabolizables y formas de amino\u00e1cidos no utilizables biol\u00f3gicamente. un campo de creciente inter\u00e9s en la actualidad para la industria farmac\u00e9utica, y en el que se est\u00e1n invirtiendo grandes sumas de dinero, es el desarrollo de f\u00e1rmacos enantiom\u00e9ricamente puros, ya que cuando se administra un f\u00e1rmaco quiral a un organismo vivo a menudo se han observado diferencias en las caracter\u00edsticas farmacol\u00f3gicas de los enanti\u00f3meros. entre los a\u00f1os 1956 y 1963 se comercializ\u00f3 en europa un f\u00e1rmaco quiral llamado talidomida como sedante y para el tratamiento de las n\u00e1useas y v\u00f3mitos durante los tres primeros meses de embarazo. La talidomida provoc\u00f3 deformaciones cong\u00e9nitas en m\u00e1s de 10000 ni\u00f1os en todo el mundo debido a efectos teratog\u00e9nicos asociados al enanti\u00f3mero s. hasta el principio de la d\u00e9cada de los 90 la comercializaci\u00f3n de f\u00e1rmacos enantiom\u00e9ricamente puros era una recomendaci\u00f3n m\u00e1s que un hecho por parte de las autoridades regulatorias. En la actualidad la situaci\u00f3n ha cambiado ya que los avances t\u00e9cnicos han permitido la s\u00edntesis de compuestos enantiom\u00e9ricamente puros. As\u00ed por ejemplo la fda (food and drug administration) ha definido estrictamente los requerimientos para patentar f\u00e1rmacos rac\u00e9micos que incluyen la evaluaci\u00f3n del perfil farmacocin\u00e9tico y farmacodin\u00e1mico de cada enanti\u00f3mero y de su combinaci\u00f3n. consecuentemente, en la actualidad existe un gran inter\u00e9s en el desarrollo de metodolog\u00edas que permitan el control de la s\u00edntesis enantioselectiva, el control de la pureza enantiom\u00e9rica y la evaluaci\u00f3n del comportamiento farmacol\u00f3gico diferencial de enanti\u00f3meros. en esta tesis doctoral se han desarrollado, evaluado y contrastado sistemas \u00abin vitro\u00bb basados en t\u00e9cnicas electrofor\u00e9ticas para evaluar la uni\u00f3n de f\u00e1rmacos quirales a las prote\u00ednas plasm\u00e1ticas, para separar los enanti\u00f3meros de f\u00e1rmacos b\u00e1sicos quirales empleando alb\u00famina de suero humano (hsa) como selector quiral y para evaluar la uni\u00f3n enantioselectiva de f\u00e1rmacos b\u00e1sicos quirales a las prote\u00ednas plasm\u00e1ticas. con el fin de caracterizar la interacci\u00f3n de f\u00e1rmacos b\u00e1sicos pertenecientes a las familias de beta-bloqueantes, fenotiazinas y antihistam\u00ednicos con hsa y alfa1-glicoprote\u00edna acida (agp), se ha determinado la constante de afinidad de los f\u00e1rmacos, el n\u00famero de sitios de uni\u00f3n a dichas prote\u00ednas y el porcentaje de f\u00e1rmaco unido mediante an\u00e1lisis frontal. La uni\u00f3n al conjunto de prote\u00ednas plasm\u00e1ticas (hsa, agp, lipoprote\u00ednas y\/o globulinas, principalmente) se ha caracterizado mediante la determinaci\u00f3n del porcentaje de f\u00e1rmaco unido empleando ultrafiltraci\u00f3n y electroforesis capilar zonal. los resultados obtenidos indican que la alb\u00famina no s\u00f3lo presenta afinidad hacia f\u00e1rmacos neutros y \u00e1cidos, sino que tambi\u00e9n hacia compuestos b\u00e1sicos como beta-bloqueantes, fenotiazinas y antihistam\u00ednicos. Por otra parte, se ha concluido que la uni\u00f3n de estos f\u00e1rmacos con hsa y agp est\u00e1 directamente relacionada con la hidrofobicidad del f\u00e1rmaco e inversamente, con sus par\u00e1metros electr\u00f3nicos mientras que la uni\u00f3n a las lipoprote\u00ednas y\/o globulinas est\u00e1 directamente correlacionada con el valor de pka del f\u00e1rmaco e inversamente correlacionada con sus par\u00e1metros hidrof\u00f3bicos y esf\u00e9ricos. en esta tesis se ha llevado a cabo la separaci\u00f3n quiral de f\u00e1rmacos b\u00e1sicos empleando hsa como selector quiral, ya que las prote\u00ednas exhiben el m\u00e1s amplio intervalo de enantioselectividad entre los selectores quirales propuestos (ciclodextrinas, antibi\u00f3ticos macroc\u00edclicos, polisac\u00e1ridos, etc) debido a las m\u00faltiples interacciones que tienen lugar entre el f\u00e1rmaco y la superficie de las prote\u00ednas. Como t\u00e9cnica se ha empleado la cromatograf\u00eda electrocin\u00e9tica de afinidad (aekc) y la t\u00e9cnica del llenado parcial (pft). los resultados obtenidos indican que las variables m\u00e1s importantes en la enantioseparaci\u00f3n son el ph, la concentraci\u00f3n y tiempo de inyecci\u00f3n de hsa, siendo el ph la variables m\u00e1s cr\u00edtica ya que afecta a las constantes de afinidad de los enanti\u00f3meros, al grado de ionizaci\u00f3n del f\u00e1rmaco, al flujo electroosm\u00f3tico y en consecuencia a las movilidades del f\u00e1rmaco y del selector quiral, y por lo tanto es dif\u00edcil predecir su efecto en la separaci\u00f3n quiral. \ta partir de propiedades hidrof\u00f3bicas, est\u00e9ricas, electr\u00f3nicas del f\u00e1rmaco y de afinidad de \u00e9ste hacia hsa se ha elaborado un \u00e1rbol de decisi\u00f3n del cual se deduce que s\u00f3lo aquellos f\u00e1rmacos con car\u00e1cter hidrof\u00f3bico (retenci\u00f3n en cromatograf\u00eda micelar de bio-reparto, logkbmc > 1), baja \u00e1rea polar superficial (psa < 60\u00e12) y bajo volumen molar (vm < 280 cm3) podr\u00e1n ser enantioseparados. la optimizaci\u00f3n multivariante de las tres variables m\u00e1s influyentes en la separaci\u00f3n quiral (ph, concentraci\u00f3n de hsa y longitud de selector), ha permitido establecer para cada f\u00e1rmaco, las condiciones experimentales de estas variables que proporcionan una \u00f3ptima separaci\u00f3n quiral del f\u00e1rmaco rac\u00e9mico, teniendo en cuenta el efecto aislado de cada variable as\u00ed como los efectos debidos a interacciones entre las variables. el ph \u00f3ptimo de separaci\u00f3n ha resultado ser en general pr\u00f3ximo al valor del pka del f\u00e1rmaco en presencia de alb\u00famina. A estos valores de ph, el balance fracci\u00f3n neutra\/fracci\u00f3n cargada garantiza la interacci\u00f3n hidrof\u00f3bica de la forma neutra del f\u00e1rmaco con hsa y la separaci\u00f3n electrofor\u00e9tica de los enanti\u00f3meros de la banda de prote\u00edna. las condiciones \u00f3ptimas de separaci\u00f3n obtenidas mediante aekc-pft utilizando hsa como selector quiral se han aplicado al control de calidad enantiom\u00e9rico en preparados farmac\u00e9uticos de oxprenolol, prometazina, trimeprazina, bromfeniramina, clorfeniramina e hidroxicina. Estos m\u00e9todos han resultado ser adecuados en t\u00e9rminos de simplicidad, coste, linealidad, precisi\u00f3n, recuperaci\u00f3n y exactitud. hsa ha demostrado ser un selector quiral m\u00e1s potente en t\u00e9rminos de resoluci\u00f3n y tiempos de an\u00e1lisis que rifamicina b, beta-ciclodextrinas, alb\u00famina bovina, ovoglicoprote\u00edna, heparina y ovomucoide para la separaci\u00f3n quiral de los f\u00e1rmacos arriba citados. con el fin de evaluar la uni\u00f3n enantioselectiva de f\u00e1rmacos b\u00e1sicos a las prote\u00ednas plasm\u00e1ticas se ha desarrollado en esta tesis doctoral una nueva metodolog\u00eda adecuada para f\u00e1rmacos que presentan una gran afinidad por las prote\u00ednas. Esta metodolog\u00eda consiste en la separaci\u00f3n de la fracci\u00f3n de f\u00e1rmaco unido de la fracci\u00f3n de f\u00e1rmaco libre, en la liberaci\u00f3n del f\u00e1rmaco unido a las prote\u00ednas mediante precipitaci\u00f3n de \u00e9stas con disolventes org\u00e1nicos (metanol, acetonitrilo) y en la separaci\u00f3n quiral y determinaci\u00f3n de los enanti\u00f3meros del f\u00e1rmaco liberado mediante aekc-pft y hsa. aplicando esta metodolog\u00eda, se ha evaluado la uni\u00f3n enantioselectiva de bromfeniramina, clorfeniramina, hidroxicina y orfenadrina a hsa y de bromfeniramina, clorfeniramina, hidroxicina, orfenadrina y fenindamina, prometazina, trimeprazina y bupivaca\u00edna al conjunto de prote\u00ednas plasm\u00e1ticas. respecto a la uni\u00f3n a hsa, se han determinado las constantes de afinidad de los enanti\u00f3meros y se han identificado los sitios de uni\u00f3n de los enanti\u00f3meros en la mol\u00e9cula de prote\u00edna. Los estudios han concluido que los enanti\u00f3meros de bromfeniramina y clorfeniramina se unen al mismo sitio, al sitio ii de la mol\u00e9cula de hsa. En el caso de orfenadrina, el primer enanti\u00f3mero eluido se une principalmente al sitio de uni\u00f3n iii pero para el segundo enanti\u00f3mero, no puede concluirse si no se une a ninguno de estos tres sitios o por el contrario, tiene una gran afinidad por todos y consecuentemente, el marcador de ligando no es capaz de desplazarlo. Para el primer enanti\u00f3mero eluido de hidroxicina tampoco pueden extraerse conclusiones pero el segundo enanti\u00f3mero se une principalmente al sitio i. Estos resultados representan la primera evidencia de la uni\u00f3n enantioselectiva de antihistam\u00ednicos a hsa y de la uni\u00f3n enantioselectiva de f\u00e1rmacos como bromfeniramina, hidroxicina, orfenadrina, fenindamina, prometazina y trimeprazina a las prote\u00ednas del plasma humano en condiciones fisiol\u00f3gicas. por \u00faltimo se\u00f1alar que los estudios llevados a cabo en esta tesis doctoral pueden resultar de inter\u00e9s para el entendimiento de las propiedades farmacol\u00f3gicas de los f\u00e1rmacos y para la industria farmac\u00e9utica en su tarea de desarrollar formulaciones que contengan s\u00f3lo el enanti\u00f3mero terap\u00e9uticamente activo y de gran repercusi\u00f3n en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica.\n\n\n\n \n\n\n

Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abEvaluaci\u00f3n de la interacci\u00f3n de f\u00e1rmacos b\u00e1sicos con las prote\u00ednas plasm\u00e1ticas mediante electrofor\u00e9sis capilar. estudios de enantioselectividad y aplicaciones anal\u00edticas<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Evaluaci\u00f3n de la interacci\u00f3n de f\u00e1rmacos b\u00e1sicos con las prote\u00ednas plasm\u00e1ticas mediante electrofor\u00e9sis capilar. estudios de enantioselectividad y aplicaciones anal\u00edticas <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Mar\u00eda Amparo Mart\u00ednez G\u00f3mez <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Universitat de val\u00e9ncia (estudi general)<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 09\/05\/2008<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • Mar\u00eda Jos\u00e9 Medina Hern\u00e1ndez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: victor Jimenez torres <\/li>\n
        • Juan a Rodr\u00edguez flores (vocal)<\/li>\n
        • amparo Salvador carre\u00f1o (vocal)<\/li>\n
        • alejandro Cifuentes gallego (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

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