{"id":64857,"date":"2018-03-09T22:52:55","date_gmt":"2018-03-09T22:52:55","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/alteracion-del-metabolismo-de-los-nucleotidos-en-enfermedades-mitocondriales-causadas-por-defectos-en-la-comunicacion-a%c2%adntergenomica\/"},"modified":"2018-03-09T22:52:55","modified_gmt":"2018-03-09T22:52:55","slug":"alteracion-del-metabolismo-de-los-nucleotidos-en-enfermedades-mitocondriales-causadas-por-defectos-en-la-comunicacion-a%c2%adntergenomica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-de-la-vida\/alteracion-del-metabolismo-de-los-nucleotidos-en-enfermedades-mitocondriales-causadas-por-defectos-en-la-comunicacion-a%c2%adntergenomica\/","title":{"rendered":"Alteraci\u00f3n del metabolismo de los nucle\u00f3tidos en enfermedades mitocondriales causadas por defectos en la comunicaci\u00f3n \u00edntergen\u00f3mica"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Mar\u00eda  Carmen Lara Castillo <\/strong><\/h2>\n<p>Las enfermedades mitocondriales debidas a defectos en la comunicaci\u00f3n \u00edntergen\u00f3mica son aquellas causadas por mutaciones en genes nucleares que codifican prote\u00ednas importantes para la integridad del adnmt (adn mitocondrial), ya sean prote\u00ednas relacionadas con la maquinaria de replicaci\u00f3n del genoma mitocondrial, o con el metabolismo de nucle\u00f3sidos\/nucle\u00f3tidos. En consecuencia, el adnmt presenta depleci\u00f3n, deleciones m\u00faltiples y\/o mutaciones puntuales. Entre estas enfermedades se encuentran el mngie (encefalomiopat\u00eda neurogastrointestinal mitocondrial), causado por mutaciones en el gen que codifica la enzima timidina fosforilasa (tp); y las formas miop\u00e1tica y hepatocerebral de los s\u00edndromes de depleci\u00f3n del adn mitocondrial, causadas por mutaciones en los genes que codifican las enzimas timidina quinasa 2 (tk2) y desoxiguanosina quinasa (dgk), respectivamente.  en los \u00faltimos a\u00f1os se ha avanzado bastante en la caracterizaci\u00f3n de estos s\u00edndromes, pero las conexiones fisiopatol\u00f3gicas entre la disfunci\u00f3n enzim\u00e1tica (con sus consecuencias bioqu\u00edmicas) y las alteraciones del adnmt no han sido demostradas. Se acepta la hip\u00f3tesis de que un desequilibrio en las concentraciones de desoxinucle\u00f3sidos trifosfato (dntps) es el responsable de las alteraciones en el adnmt.  el primer objetivo de este trabajo, ha consistido en el diagn\u00f3stico bioqu\u00edmico y molecular de pacientes de mngie y en el diagn\u00f3stico molecular de pacientes con d\u00e9ficit en tk2 y dgk. De este modo, se han diagnosticado un total de 14 pacientes de mngie con mutaciones en el gen tymp (codifica la tp), 1 paciente con mutaciones en el gen tk2 (codifica la tk2), y otro con mutaciones en el gen dguok (codifica la dgk). De las diferentes mutaciones halladas en todos estos pacientes, 10 son de nueva descripci\u00f3n.  para estudiar los mecanismos responsables de las alteraciones en el adnmt observadas en estos pacientes, se ha llevado a cabo la caracterizaci\u00f3n bioqu\u00edmica y molecular de fibroblastos en cultivo de pacientes con mutaciones en las enzimas tp, tk2 y dgk. Se han determinado las concentraciones de dntps celulares, y en los fibroblastos de pacientes mngie, tambi\u00e9n se ha estudiado la integridad del adnmt. Nuestros resultados muestran que en los modelos celulares utilizados, no existe un desequilibrio de dntps en los pacientes con d\u00e9ficit en tk2 y dgk, pero s\u00ed en los pacientes de mngie, en los que el dttp incrementa significativamente en presencia de los nucle\u00f3sidos timidina y desoxiuridina, aunque no se observa un da\u00f1o en el adnmt debido a la sobrecarga de dichos nucle\u00f3sidos en el medio. A su vez, el cultivo de fibroblastos de pacientes mngie en presencia de desoxiuridina en el medio, sugiere la existencia de una incorporaci\u00f3n transitoria de uracilo en el adnmt de dichos pacientes. Por otra parte, se ha realizado el estudio de las mutaciones som\u00e1ticas sitio-espec\u00edficas t5814c, t15956c y t16172c en el adnmt en fibroblastos de mngie. Los resultados obtenidos muestran que dichas mutaciones tienen una evoluci\u00f3n diferente en funci\u00f3n de la fase del ciclo celular en la que se encuentren las c\u00e9lulas (divisi\u00f3n o quiescencia), y seg\u00fan su patogenicidad: las mutaciones patog\u00e9nicas (t5814c) tienden a desaparecer, a lo largo de las divisiones celulares probablemente a causa de una selecci\u00f3n negativa, mientras que las no patog\u00e9nicas (t15695c y t16172c) se mantienen o incrementan su porcentaje de heteroplasmia.  por \u00faltimo, se ha estudiado el efecto de la restituci\u00f3n de la actividad tp mediante la infusi\u00f3n de plaquetas, y el trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas en pacientes mngie. Los resultados demuestran que la actividad tp circulante recuperada en los pacientes disminuye los nucle\u00f3sidos acumulados, lo cual indica que el trasplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas madre puede ser una terapia efectiva en estos pacientes.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Alteraci\u00f3n del metabolismo de los nucle\u00f3tidos en enfermedades mitocondriales causadas por defectos en la comunicaci\u00f3n \u00edntergen\u00f3mica<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Alteraci\u00f3n del metabolismo de los nucle\u00f3tidos en enfermedades mitocondriales causadas por defectos en la comunicaci\u00f3n \u00edntergen\u00f3mica <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Mar\u00eda  Carmen Lara Castillo <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 30\/05\/2008<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Ram\u00f3n Mart\u00ed Seves<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: julio Montoya villarroya <\/li>\n<li>rosa Segura cardona (vocal)<\/li>\n<li>joaquin Arenas barbero (vocal)<\/li>\n<li>jordi Casademont pou (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Mar\u00eda Carmen Lara Castillo Las enfermedades mitocondriales debidas a defectos en la comunicaci\u00f3n \u00edntergen\u00f3mica son aquellas causadas 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