{"id":65541,"date":"2018-03-09T22:53:37","date_gmt":"2018-03-09T22:53:37","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/leucemia-linfatica-cronica-b-una-enfermedad-heterogenea-estudio-del-rol-de-las-mutaciones-de-igvh-y-bcl-6-en-esta-heterogeneidad-aproximaciones-genomica-y-funcional\/"},"modified":"2018-03-09T22:53:37","modified_gmt":"2018-03-09T22:53:37","slug":"leucemia-linfatica-cronica-b-una-enfermedad-heterogenea-estudio-del-rol-de-las-mutaciones-de-igvh-y-bcl-6-en-esta-heterogeneidad-aproximaciones-genomica-y-funcional","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-medicas\/leucemia-linfatica-cronica-b-una-enfermedad-heterogenea-estudio-del-rol-de-las-mutaciones-de-igvh-y-bcl-6-en-esta-heterogeneidad-aproximaciones-genomica-y-funcional\/","title":{"rendered":"Leucemia linf\u00e1tica cr\u00f3nica b: una enfermedad heterog\u00e9nea. estudio del rol de las mutaciones de igvh y bcl-6 en esta heterogeneidad: aproximaciones gen\u00f3mica y funcional"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Elo\u00edsa Jantus Lewintre <\/strong><\/h2>\n<p>La leucemia linf\u00e1tica cr\u00f3nica b (llc-b) es una enfermedad linfoproliferativa de comportamiento cl\u00ednico variable. Los pacientes que no presentan mutaciones en la regi\u00f3n variable del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (igvh) sufren una enfermedad agresiva con un tiempo libre de progresi\u00f3n y supervivencia global m\u00e1s corta que aquellos pacientes que presentan mutaciones en el citado gen. Adem\u00e1s, las mutaciones en el gen bcl6 proveen informaci\u00f3n de informaci\u00f3n cl\u00ednica valiosa, permitiendo identificar un subgrupo de pacientes con alto riesgo de progresi\u00f3n, a pesar de tener mutaciones en igvh. Sin embargo, el conocimiento de la biolog\u00eda subyacente en estos subgrupos moleculares de llc-b a\u00fan no ha sido completamente dilucidado. El objetivo de este trabajo es el de valorar la implicaci\u00f3n de las mutaciones en igvh y bcl-6 como responsables de la heterogeneidad en el comportamiento biol\u00f3gico, respuesta a f\u00e1rmacos y expresi\u00f3n g\u00e9nica en la llc-b en pacientes en estadio temprano de la enfermedad, para luego integrar la informaci\u00f3n obtenida a partir de los datos de expresi\u00f3n g\u00e9nica y de ensayos funcionales (sistemas de co-cultivo, resistencia a la inducci\u00f3n de apoptosis por f\u00e1rmacos) con el fin de hallar genes y rutas metab\u00f3licas implicados en la g\u00e9nesis de estos grupos moleculares de llc-b e identificar posibles dianas diagn\u00f3sticas\/ pron\u00f3sticas para cada uno de ellos. nuestros resultados de estudios funcionales indican que, la inducci\u00f3n de apoptosis in vitro por bortezomib (inhibidor de proteasoma) en c\u00e9lulas de llc-b es estad\u00edsticamente diferente cuando las muestras se agrupan de acuerdo a la presencia o no de mutaciones en el gen bcl6, en el grupo de muestras mutadas en igvh. Adem\u00e1s, pudimos demostrar que esta inducci\u00f3n de apoptosis es dependiente del tiempo y de la dosis del f\u00e1rmaco utilizado, y que depende de la activaci\u00f3n de caspasas. Avanzando un poco mas sobre los mecanismos que pudieran ocasionar un fracaso terap\u00e9utico, utilizando modelos de co-cultivos, hemos comprobado que tanto c\u00e9lulas dendr\u00edticas como de estroma medular, son capaces de proteger a las c\u00e9lulas de llc de la inducci\u00f3n de apoptosis mediada por bortezomib. en el estudio de perfiles de expresi\u00f3n g\u00e9nica, encontramos alrededor de 150 genes con expresi\u00f3n diferencial de acuerdo al estado mutacional de igvh mientras que no pudimos identificar ninguna diferencia significativa en los perfiles de expresi\u00f3n cuando agrupamos las muestras de acuerdo a las mutaciones de bcl6. Para validar nuestros resultados, escogimos un grupo de genes de entre los que mostraban expresi\u00f3n diferencial, y cuantificamos su expresi\u00f3n mediante el uso de pcr cuantitativa a tiempo real, corrobor\u00e1ndose los hallazgos surgidos del estudio con micromatrices de expresi\u00f3n. Adem\u00e1s, el uso de herramientas bioinform\u00e1ticas para asignar perfiles funcionales a los diferentes subgrupos de llc-b, permiti\u00f3 distinguir cambios de expresi\u00f3n de manera coordinada en grupos de genes pertenecientes a la determinadas v\u00edas kegg o agrupados dentro de un mismo t\u00e9rmino de ontolog\u00eda g\u00e9nica. la identificaci\u00f3n de nuevos marcadores pron\u00f3sticos en llc fue el siguiente paso realizado en este estudio, para lo cual utilizamos un grupo muestral independiente para validar biol\u00f3gicamente los hallazgos provenientes del estudio de perfiles de expresi\u00f3n. As\u00ed, mediante el uso de pcr cuantitativa a tiempo real hemos demostrado que: lpl, zap70, cry1, bcl7a y las relaciones dusp22\/bcl7a o cd82\/bcl7a, determinados a nivel de expresi\u00f3n de arnm en linfocitos cd19 seleccionados, correlacionan con el estado mutacional de igvh y tambi\u00e9n con el tiempo libre de tratamiento en pacientes con llc-b en estadio a de binet. Nuestros resultados mostraron adem\u00e1s que cry1 exhib\u00eda una muy buena sensibilidad y especificidad al ser utilizado como marcador subrogado del estudio mutacional del gen igvh. Cry1 tambi\u00e9n result\u00f3 ser un excelente biomarcador de necesidad de tratamiento, pudiendo ser utilizado sobre muestras de llc sin necesidad de seleccionar linfocitos b, por lo que proponemos que este marcador podr\u00eda ser introducido en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica debido a lo simple de su metodolog\u00eda de cuantificaci\u00f3n que es menos laboriosa de realizar que la investigaci\u00f3n de las mutaciones en igvh. en conclusi\u00f3n, los estudios funcionales y de expresi\u00f3n g\u00e9nica que hemos realizado sobre muestras de pacientes en estadio temprano de llc, se\u00f1alan que existen claramente subgrupos moleculares bien definidos dentro de esta entidad. Las mayores diferencias a nivel de expresi\u00f3n g\u00e9nica y de perfiles de genes con expresi\u00f3n coordinada se encuentran cuando las muestras se dividen en base a las mutaciones del gen igvh. Existen varios genes cuya expresi\u00f3n podr\u00eda utilizarse como marcador de pron\u00f3stico en llc-b, siendo cry1, un componente esencial del reloj biol\u00f3gico, uno de los que proponemos para ser incorporado en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Leucemia linf\u00e1tica cr\u00f3nica b: una enfermedad heterog\u00e9nea. estudio del rol de las mutaciones de igvh y bcl-6 en esta heterogeneidad: aproximaciones gen\u00f3mica y funcional<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Leucemia linf\u00e1tica cr\u00f3nica b: una enfermedad heterog\u00e9nea. estudio del rol de las mutaciones de igvh y bcl-6 en esta heterogeneidad: aproximaciones gen\u00f3mica y funcional <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Elo\u00edsa Jantus Lewintre <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Universitat de val\u00e9ncia (estudi general)<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 24\/06\/2008<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li> Garc\u00eda Conde Bru Javier<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: vicente Vicente Garc\u00eda <\/li>\n<li>Ana Conesa cegarra (vocal)<\/li>\n<li>jordi Sierra gil (vocal)<\/li>\n<li>vicente Alberola candel (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Elo\u00edsa Jantus Lewintre La leucemia linf\u00e1tica cr\u00f3nica b (llc-b) es una enfermedad linfoproliferativa de comportamiento cl\u00ednico variable. 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