{"id":65940,"date":"2008-04-07T00:00:00","date_gmt":"2008-04-07T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/sa%c2%adntesis-de-productos-naturales-basada-en-la-oxidacion-del-furano-por-el-oxa%c2%adgeno-singlete\/"},"modified":"2008-04-07T00:00:00","modified_gmt":"2008-04-07T00:00:00","slug":"sa%c2%adntesis-de-productos-naturales-basada-en-la-oxidacion-del-furano-por-el-oxa%c2%adgeno-singlete","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica-de-los-esteroides\/sa%c2%adntesis-de-productos-naturales-basada-en-la-oxidacion-del-furano-por-el-oxa%c2%adgeno-singlete\/","title":{"rendered":"S\u00edntesis de productos naturales basada en la oxidaci\u00f3n del furano por el ox\u00edgeno singlete"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Isela Garc\u00eda Pintos <\/strong><\/h2>\n

1. A partir de (r)-3-hidroxibutanoato de etilo (150) y de (s)-3-hidroxibu-tanoato de etilo (156), ambos de disponibilidad comercial, mediante una ruta sint\u00e9tica sencilla se obtuvieron con muy buenos rendimientos los alquifuranos 151 y 157, intermedios clave en la s\u00edntesis del \u00e1cido 144 y de la (+)-decarestrictina l y sus diastereois\u00f3meros. 2. La reacci\u00f3n de oxidaci\u00f3n con ox\u00edgeno singlete de los alquilfuranos 151 y 157 proporcion\u00f3 los buten\u00f3lidos 152 y 158 con un rendimiento pr\u00e1cticamente cuantitativo en ambos casos. La posterior reacci\u00f3n de desililaci\u00f3n de los buten\u00f3lidos con tbaf condujo a las lactonas 153 y 159 con rendimientos del 72% y 92% respectivamente. 3. La apertura reductora de la lactona 153 con lia1h4 en presencia de bf3, oet2 condujo al diol 184 como una mezcla de diastereois\u00f3meros, que tras sucesivas reacciones de protecci\u00f3n del alcohol primario en forma de \u00e9ter de silicio y oxidaci\u00f3n del hidroxilo secundario proporcion\u00f3 la cetona 183 con rendimientos superiores al 80% en todas las etapas. An\u00e1logamente, a partir de la lactona 159 mediante unasecuencia de reacciones similar se obtuvo la cetona 186 con rendmientos muy aceptables. 4. La reducci\u00f3n con habh4 de la cetona 183 proporcion\u00f3 una mezcla de los alcoholes 154-a (55%) y 154-b (45%) que fueron separados por cromatograf\u00eda en columna. Buscando una mayor selectividad en el proceso de reducci\u00f3n se ensay\u00f3 el l-selectride como agente reductor con las cetonas 183 y 186. As\u00ed la reducci\u00f3n de 183 proporcion\u00f3 una mezcla de los alcoholes 154-b (70%) y 154-c (17%), mientras que la reacci\u00f3n de 186 con l-selectride condujo tras 7 h. De reacci\u00f3n en las mismas condiciones, la mezcla de los alcoholes 160-a (47%) y 160-b (32%). 5. Utilizando el alcohol 154-a como material de partida se obtuvo la (+)-decarestrictina l, mediante una estrategia sint\u00e9tica que se inici\u00f3 con la protecci\u00f3n del hidroxilo seundario de 154-a y posterior desprotecci\u00f3n selectiva del hidroxilo primario que rindi\u00f3 el alcohol 189. La oxidaci\u00f3n con tpap de 189 proporcion\u00f3 el aldehido 190 con un rendimiento del 90%, que tras sucesivas reacciones de metilaci\u00f3n y oxidaci\u00f3n del alcohol secundario rindi\u00f3 la cetona 192. Finalmente, la desprotecci\u00f3n del \u00e9ter sililado de 192 proporcion\u00f3 la (+)-decarestrictina l con un rendimiento del 82%. An\u00e1logamente, a partir del alcohol 154-b mediante una secuencia de reacciones similar se obtuvo el diastereois\u00f3mero de la (+)-decarestrictina l 198 con buenos rendimientos. 6. Mediante una ruta sint\u00e9tica alternativa se ha obtenido la (-)-decarestrictina l 155 a partir del alcohol 160-b. La s\u00edntesis se inici\u00f3 con una reacci\u00f3n de mitsunobu entre 160-b y el \u00e1cido p-nitrobenzoico en las condiciones de dodge que tras 30 min. De agitaci\u00f3n condujo al \u00e9ster 201 con un 57% de rendimiento, que se transform\u00f3 en 202, por reacci\u00f3n con \u00e1cido fluorh\u00eddrico. La oxidaci\u00f3n de swern de 202 permiti\u00f3 obtener el aldehido 203 con un 80% de rendimiento, que por sucesivas reacciones de wittig y oxidaci\u00f3n de wacker proporcionaron la (-)-decarestrictina l deseada con rendimiento aceptable. Cuando se ensay\u00f3 la reacci\u00f3n de mitsunobu en las mismas condiciones con el alcohol 154-c, y el \u00e1cido p-nitrobenzoico, en ning\u00fan caso se aisl\u00f3 el \u00e9ster correspondiente como producto de la reacci\u00f3n, recuper\u00e1ndose el alcohol de partida como \u00fanico producto, incluso tras 24 h. De sonicaci\u00f3n a 50\u00c2\u00ba c. A la vista de este resultado descartamos esta ruta para la obtenci\u00f3n de la (+)-decarestrictina l. 7. Utilizamos el alcohol 160-a como sustrato inicial, se han ensayado las rutas alternativas para la obtenci\u00f3n del \u00e1cido 144. La primera de ellas se inici\u00f3 con la reacci\u00f3n de 160-a con im2c=s que proporcion\u00f3 206 con un 81% de rendimiento. La reducci\u00f3n de 206 con (n-bu)3snh en presencia de aibn rindi\u00f3 el alcohol primario protegido 207 que tras oxidaci\u00f3n en las condiciones de jones condujo al \u00e1cido deseado con un 78% de rendimiento. Mediante la segunda ruta la oxidaci\u00f3n de 160-a proporcion\u00f3 la cetona 208-a que por reacci\u00f3n con p-tosilhidrazina se transform\u00f3 en la hidrazona 209. Todos los intentos de reducci\u00f3n de 209 al alcohol protegido 207, precursor del \u00e1cido 144, resultaron infructuosos, por lo que se abandon\u00f3 esta ruta sint\u00e9tica para la obtenci\u00f3n de 144. 8. An\u00e1logamente se han ensayado las dos rutas mencionadas para la obtenci\u00f3n del \u00e1cido 149. En la primera de ellas la reacci\u00f3n del alcohol 154-b con im2c=s proporcion\u00f3 210 con un rendimiento del 32%. Todos los ensayos realizados para la reducci\u00f3n de 210 al alcohol primario protegido 211 precursor del \u00e1cido deseado resultaron negativos. Por otra parte a partir del alcohol 154-b por sucesivas reacciones de oxidaci\u00f3n y tratamiento con p-tosilhidrazina se obtuvo la hidrazona 209-b que tampoco se logr\u00f3 transformar en 211 precursor de 149. 9. Se ha obtenido alcohol 215 utilizando como material de partida el \u00e9ster comercial 161, que mediante la secuencia de reacciones ya mencionada, se transform\u00f3 en el buten\u00f3lido 163. La cicloadici\u00f3n de 163 con diazometano seguida de pir\u00f3lisis por reflujo en dioxano condujo al metilbuten\u00f3lido 164, que tras desprotecci\u00f3n del grupo sililado proporcion\u00f3 la lectona 165 con un rendimiento del 62%. La apertura reductora de 165 condujo al diol 214 que se protegi\u00f3 de forma selectiva con tbdpsc1. El alcohol secundario resultante 215 se oxid\u00f3 a la cetona 216 que por reducci\u00f3n con nabh4 proporcion\u00f3 el alcohol deseado 146-b. 10. A partir del triol comercial 166 se ha sintetizado la oxepanona 147 utilizando la metodolog\u00eda ya descrita. La ruta sint\u00e9tica se inici\u00f3 con la protecci\u00f3n de 166 con ciclohexanona, y posterior transformaci\u00f3n del alcohol 217 en el yoduro 218. La litiaci\u00f3n del furano y posterior reacci\u00f3n con 218 proporcion\u00f3 el alquilfurano 167 con un 91% de rendmiento. La desprotecci\u00f3n del grupo ciclohexilideno y sucesivas reacciones de protecci\u00f3n del diol resultante rindieron el alquilfurano 168. La oxidaci\u00f3n con ox\u00edgeno singlete de 168 y posterior tratamiento con ac2o en piridina proporcion\u00f3 el buten\u00f3lido 221 con un 96% de rendimiento que por tratamiento con tbaf rindi\u00f3 la lactona 169. Las sucesivas reacciones de apertura reductora y protecci\u00f3n del alcohol primario del diol resultante proporcionaron al alcohol secundario 223, que tras oxidaci\u00f3n con tpap se transform\u00f3 en la cetona 147 con un rendimiento del 91%. 11. La reducci\u00f3n del \u00e9ster comercial 148 con lia1h4 proporcion\u00f3 el alcohol primario 213 con un rendimiento del 89%. A partir de 213, utilizando condiciones cl\u00e1sicas, se prepar\u00f3 el yoduro 225 (87%), el tosilato 226 (97%) y el mesilato 227 (94%). 12. A partir de los sustratos 225-227 se obtuvo el carbamato 172 mediante dos rutas alternativas. En la primera de ellas el yoduro 225, mediante sucesivas reacciones con nan3 en dmf, pph3 en thf y boc2o en ch2ci2 proporcion\u00f3 el carbamato deseado con un rendmiento del 52% considerando las tres etapas. Mediante la segunda estrategia sint\u00e9tica, el carbamato 172 se obtuvo v\u00eda la azida 170-p, preparada a partir del tosilato 226 (70%) o del mesilato 227 (57%). La reacci\u00f3n de 170-p con pph3 y boc2o en las condiciones ya mencionadas proporcion\u00f3 igualmente el carbamato 172 con un 96% de rendimiento. 13. La oxidaci\u00f3n de 172 en las condiciones habituales proporcion\u00f3 el buten\u00f3lido 224 de forma pr\u00e1cticamente cuantitativa. Para la transformaci\u00f3n de 172 en la lactona 171, tras realizar diversos ensayos, los mejores resultados se obtuvieron utilizando nah como base a una temperatura de 0\u00c2\u00ba c en dmf, aisl\u00e1ndose 171 con un 30% de rendimiento tras 5 h. De reacci\u00f3n. La apertura reductora de 171 proporcion\u00f3 el diol 228 como una mezcla de diastereois\u00f3meros con un 64% de rendimiento que por reacci\u00f3n con tbdpsci en condiciones cl\u00e1sicas se transform\u00f3 en el diol monoprotegido deseado. 14. La oxidaci\u00f3n de la azida 170-p con ox\u00edgeno singlete seguida del tratamiento del hidroper\u00f3xido resultante con ac2o conduj\u00f3 al buten\u00f3lido intermedio 230 que evolucion\u00f3 de manera espont\u00e1nea al triciclo 173, que se obtuvo de esta manera con un rendimiento del 87%. An\u00e1logamente, a partir del alcohol secundario 231 por tratamiento con msci y posterior reacci\u00f3n del mesilato resultante con nan3 se obtuvo la azida 170-s con un rendimiento del 74% considerando las dos etapas. La oxidaci\u00f3n de 170-s con ox\u00edgeno singlete y posterior reacci\u00f3n con ac2o proporcion\u00f3 el buten\u00f3lido 233 que evoluciona espont\u00e1neamente a 174. 15. Se ha realizado un estudio sobre la inhibici\u00f3n de la enzima hmg-coa reductasa a partir de una base de datos recopilada de la bibliograf\u00eda. Se obtuvo un modelo qsar con un 82% de buena clasificaci\u00f3n, que podr\u00eda hacerse extensible a otras mol\u00e9culas con potencial actividad como hmgris.<\/p>\n

 <\/p>\n

Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abS\u00edntesis de productos naturales basada en la oxidaci\u00f3n del furano por el ox\u00edgeno singlete<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 S\u00edntesis de productos naturales basada en la oxidaci\u00f3n del furano por el ox\u00edgeno singlete <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Isela Garc\u00eda Pintos <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Vigo<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 04\/07\/2008<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • Yagamare Fall Diop<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: felipe Alcudia gonzalez <\/li>\n
        • berta G\u00f3mez-lor (vocal)<\/li>\n
        • giulia Caron (vocal)<\/li>\n
        • carmen Varela busto (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

           <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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