{"id":67074,"date":"2018-03-09T22:55:27","date_gmt":"2018-03-09T22:55:27","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/papel-del-acetaminofen-en-la-muerte-neuronal\/"},"modified":"2018-03-09T22:55:27","modified_gmt":"2018-03-09T22:55:27","slug":"papel-del-acetaminofen-en-la-muerte-neuronal","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-medicas\/papel-del-acetaminofen-en-la-muerte-neuronal\/","title":{"rendered":"Papel del acetaminof\u00e9n en la muerte neuronal"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Pablo Santos Ortiz <\/strong><\/h2>\n<p>La primera de las tres secciones en las que se divide esta tesis doctoral ha consistido en el estudio de la posible participaci\u00f3n de la v\u00eda ciclooxigenasa (cox) en la resistencia a la apoptosis de las c\u00e9lulas de neuroblastoma humano sh-sy5y y el an\u00e1lisis de la relaci\u00f3n entre la toxicidad inducida por estaurosporina y la actividad cox en estas c\u00e9lulas. Se han determinado las isoformas de cox que son activas en las c\u00e9lulas sh-sy5y. Tambi\u00e9n se ha encontrado que la estaurosporina induce la activaci\u00f3n de la v\u00eda intr\u00ednseca de la apoptosis en una forma independiente de la actividad cox, a pesar de la reducci\u00f3n de dicha actividad mediada por este f\u00e1rmaco. Adem\u00e1s, se ha estudiado el efecto de distintos inhibidores de la cox sobre la viabilidad de las c\u00e9lulas sh-sy5y encontrando que acetaminof\u00e9n (paracetamol; aap) potencia la muerte inducida por estaurosporina en la l\u00ednea de neuroblastoma humano sh-sy5y por un mecanismo de muerte celular independiente de la v\u00eda cox. la segunda de las partes en las que se halla dividida esta tesis se ha centrado en el posible efecto citot\u00f3xico per se, en ausencia de estaurosporina, de aap sobre las c\u00e9lulas de neuroblastoma sh-sy5y. Se ha estudiado como se desencadena la toxicidad, encontrando que el mecanismo de muerte est\u00e1 relacionado con la v\u00eda mitocondrial de la apoptosis, con una dr\u00e1stica reducci\u00f3n en el contenido de glutati\u00f3n celular, con la formaci\u00f3n de especies reactivas de ox\u00edgeno (ros), con la activaci\u00f3n de la isoforma cyp2e1 del citocromo p450 y posiblemente con la metabolizaci\u00f3n de aap por cyp2e1. Tambi\u00e9n se ha comprobado la participaci\u00f3n del factor de transcripci\u00f3n nf-\u00c2\u00bfb y de mediadores inflamatorios como la il-1\u00edY en la activaci\u00f3n del mecanismo de muerte celular inducido por aap. La capacidad de este f\u00e1rmaco de inducir apoptosis por la v\u00eda intr\u00ednseca en c\u00e9lulas de neuroblastoma humano podr\u00eda implicar la apertura de una v\u00eda de investigaci\u00f3n enfocada hac\u00eda la terap\u00e9utica de estos tumores que suelen presentar resistencia a la inducci\u00f3n de apoptosis por la v\u00eda extr\u00ednseca de la apoptosis, pero tambi\u00e9n sugiere la posibilidad de que este f\u00e1rmaco sea capaz de desencadenar mecanismos de toxicidad en el sistema nervioso, dado que las c\u00e9lulas sh-sy5y poseen muchas de las propiedades de las neuronas maduras. el prop\u00f3sito de la tercera y \u00faltima secci\u00f3n ha sido la investigaci\u00f3n del efecto de aap sobre la viabilidad de las neuronas corticales de rata y la constataci\u00f3n de un mecanismo citot\u00f3xico a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n de la v\u00eda intr\u00ednseca de la apoptosis en estas c\u00e9lulas. Adem\u00e1s, se ha realizado el an\u00e1lisis de la relevancia cl\u00ednica de este posible mecanismo de muerte neuronal y las consecuencias que conllevar\u00eda un mecanismo neurot\u00f3xico provocado por aap a trav\u00e9s de su metabolizaci\u00f3n por cyp2e1, realizando para ello experimentos de toxicidad neuronal in vivo. El efecto adverso m\u00e1s frecuentemente asociado a aap es la hepatotoxicidad provocada por sobredosificaci\u00f3n aguda o bien por el tratamiento prolongado con dosis en el m\u00e1s alto nivel del rango terap\u00e9utico o en presencia de factores de riesgo como el alcoholismo. Sin embargo, en este trabajo de investigaci\u00f3n se demuestra que aap tambi\u00e9n es capaz de causar la muerte de neuronas corticales de rata en cultivo. El efecto neurot\u00f3xico parece mediado por la activaci\u00f3n de cyp2e1 y la generaci\u00f3n del metabolito napqi que reduce los niveles de glutati\u00f3n conduciendo a la muerte neuronal a trav\u00e9s de mecanismos mediados por la mitocondria. Adem\u00e1s, la realizaci\u00f3n de experimentos in vivo en ratas, demostr\u00f3 que la administraci\u00f3n de aap conllevaba que se alcanzasen niveles de aap en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo similares a las concentraciones que causan muerte neuronal in vitro. Es m\u00e1s, estos niveles de aap produjeron tambi\u00e9n muerte neuronal por apoptosis en la corteza cerebral. En resumen, este es el primer estudio que describe un efecto neurot\u00f3xico mediado por este popular f\u00e1rmaco. Este efecto t\u00f3xico sugiere que el consumo cr\u00f3nico de aap podr\u00eda producir toxicidad en el cerebro en humanos, que habr\u00eda pasado desapercibida debido a la ausencia de s\u00edntomas de toxicidad aguda, generando la necesidad del desarrollo de investigaciones enfocadas en el an\u00e1lisis de la seguridad de aap en el sistema nervioso central del ser humano.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Papel del acetaminof\u00e9n en la muerte neuronal<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Papel del acetaminof\u00e9n en la muerte neuronal <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Pablo Santos Ortiz <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Castilla-la mancha<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 24\/09\/2008<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Valent\u00edn Ce\u00f1a Callejo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Francisco Zaragoza garcia <\/li>\n<li>ram\u00f3n Trullas oliva (vocal)<\/li>\n<li>rosario Moratalla villalba (vocal)<\/li>\n<li>Miguel Pay\u00e1 peris (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Pablo Santos Ortiz La primera de las tres secciones en las que se divide esta tesis doctoral 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