{"id":67651,"date":"2018-03-09T22:56:07","date_gmt":"2018-03-09T22:56:07","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/envejecimiento-acelerado-y-supresion-tumoral-conexiones-moleculares-y-oportunidades-terapeuticas-derivadas-del-estudio-de-ratones-deficientes-en-la-metaloproteasa-face1-zmpste24\/"},"modified":"2018-03-09T22:56:07","modified_gmt":"2018-03-09T22:56:07","slug":"envejecimiento-acelerado-y-supresion-tumoral-conexiones-moleculares-y-oportunidades-terapeuticas-derivadas-del-estudio-de-ratones-deficientes-en-la-metaloproteasa-face1-zmpste24","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/bioquimica\/envejecimiento-acelerado-y-supresion-tumoral-conexiones-moleculares-y-oportunidades-terapeuticas-derivadas-del-estudio-de-ratones-deficientes-en-la-metaloproteasa-face1-zmpste24\/","title":{"rendered":"Envejecimiento acelerado y supresion tumoral: conexiones moleculares y oportunidades terapeuticas derivadas del estudio de ratones deficientes en la metaloproteasa face1\/zmpste24"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Ignacio Varela Egocheaga <\/strong><\/h2>\n<p>La lamina a es un componente esencial de la envuelta nuclear que se sintetiza como un precursor denominado prelamina a. Este precursor sufre un procesamiento post-traduccional consistente en la prenilaci\u00f3n del residuo de ciste\u00edna presente en el motivo carboxilo terminal caax, un corte proteol\u00edtico que libera el trip\u00e9ptido terminal aax y la metilaci\u00f3n del grupo carboxilo de la ciste\u00edna prenilada. Finalmente un segundo procesamiento proteol\u00edtico, llevado a cabo por la proteasa face-1, libera un p\u00e9ptido de 15 amino\u00e1cidos que contiene la ciste\u00edna farnesilada y metilada. El procesamiento correcto de la lamina a es esencial para mantener la integridad de la envuelta nuclear y mutaciones en el gen que codifica la lamina a, lmna, o en el gen que codifica la proteasa face-1 se asocian con m\u00faltiples s\u00edndromes humanos que reciben el nombre de laminopat\u00edas. Entre estas enfermedades cabe destacar el s\u00edndrome de hutchinson-gilford, cuyos pacientes experimentan un proceso de envejecimiento acelerado que ocasiona su muerte prematura a una edad media de 13 a\u00f1os. Los pacientes de este raro s\u00edndrome presentan una mutaci\u00f3n puntual en el gen lmna que provoca la s\u00edntesis de una lamina a truncada que carece del sitio de reconocimiento de face-1 y que, por lo tanto, permanece prenilada. De manera an\u00e1loga, los ratones deficientes en la proteasa face-1 presentan s\u00edntomas semejantes a los sufridos por los pacientes de esta progeria, incluyendo muerte prematura. Por lo tanto, estos ratones constituyen un modelo animal muy \u00fatil para el estudio molecular de las progerias humanas as\u00ed como para la b\u00fasqueda de terapias frenta a estas enfermedades, para las cuales actualmente no existe tratamiento.  en la presente tesis doctoral se ha realizado un an\u00e1lisis transcripcional de tejidos procedentes de ratones deficientes en face-1 que muestra una sobreexpresi\u00f3n de la ruta de supresi\u00f3n tumoral de p53. Esto provoca la aparici\u00f3n de un fenotipo de senescencia celular que conlleva en \u00faltima instancia el envejecimiento del organismo.  Consecuentemente, la eliminaci\u00f3n de la producci\u00f3n de p53, mediante la deleci\u00f3n de ambos alelos del gen, conduce a una mejor\u00eda significativa de los s\u00edntomas desarrollados por los ratones deficientes en face-1, lo que demuestra la relevancia de esta ruta molecular en el desarrollo del fenotipo. Por \u00faltimo, hemos demostrado el papel causal de la acumulaci\u00f3n de formas preniladas de la lamina a en el desarrollo del fenotipo progeroide, ya que la reducci\u00f3n en la producci\u00f3n de lamina a mediante la deleci\u00f3n de un alelo del gen lmna, revierte totalmente el fenotipo en estos ratones. la acumulaci\u00f3n de prelamina a en ausencia de face-1 produce a su vez anormalidades en la envuelta nuclear que afecta a la cromatina asociada a \u00e9sta. Las c\u00e9lulas procedentes de estos ratones muestran alteraciones en su patr\u00f3n epigen\u00e9tico como la hipermetilaci\u00f3n del dna ribos\u00f3mico o la p\u00e9rdida de acetilaci\u00f3n de histonas. Estas anormalidades est\u00e1n presentes tambi\u00e9n durante el envejecimiento normal lo que sugiere que podr\u00edan afectar a la regulaci\u00f3n de genes implicados en el desarrollo de los s\u00edntomas comunes a ambos tipos de envejecimiento.  posteriormente, y teniendo en cuenta la relaci\u00f3n existente entre las c\u00e9lulas madre y el envejecimiento, analizamos si esta activaci\u00f3n de la ruta de p53 podr\u00eda tener un efecto significativo sobre las c\u00e9lulas madre. Los an\u00e1lisis bioqu\u00edmicos llevados a cabo en el fol\u00edculo piloso, lugar donde se encuentran las c\u00e9lulas madre epid\u00e9rmicas, nos permitieron observar que \u00e9stas presentaban un defecto de proliferaci\u00f3n y eran incapaces de abandonar el nicho para contribuir al recambio del tejido. Asimismo, las c\u00e9lulas que compon\u00edan el nicho presentaban alteraciones en la ruta de se\u00f1alizaci\u00f3n esenciales para mantener la funci\u00f3n normal de las c\u00e9lulas madre. Esta disfunci\u00f3n es dependiente de la acumulaci\u00f3n de prelamina a, ya que los ratones deficientes en face-1 y con un solo alelo funcional del gen lmna no muestran estas disfunciones. finalmente, el descubrimiento de la relaci\u00f3n causal entre la acumulaci\u00f3n de formas preniladas de la prelamina a y el desarrollo de los s\u00edntomas de envejecimiento acelerado nos condujo a plantear la hip\u00f3tesis de que la inhibici\u00f3n de la prenilaci\u00f3n de las formas an\u00f3malas de lamina a reducir\u00eda su incorporaci\u00f3n a la envuelta nuclear y podr\u00eda ser beneficiosa para el tratamiento de estas enfermedades. En consonancia con esta hip\u00f3tesis, el tratamiento combinado con estatinas y aminobisfosfonatos inhibe la prenilaci\u00f3n de la prelamina a y provoca una reducci\u00f3n muy significativa de los s\u00edntomas desarrollados por los ratones deficientes en face-1 as\u00ed como un aumento muy notable de su esperanza de vida. Estos resultados han apoyado el inicio de un ensayo cl\u00ednico basado en la administraci\u00f3n combinada de estatinas y bisfosfonatos para el tratamiento de estas tr\u00e1gicas enfermedades.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Envejecimiento acelerado y supresion tumoral: conexiones moleculares y oportunidades terapeuticas derivadas del estudio de ratones deficientes en la metaloproteasa face1\/zmpste24<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Envejecimiento acelerado y supresion tumoral: conexiones moleculares y oportunidades terapeuticas derivadas del estudio de ratones deficientes en la metaloproteasa face1\/zmpste24 <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Ignacio Varela Egocheaga <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Oviedo<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 27\/10\/2008<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Jos\u00e9 Mar\u00eda P\u00e9rez Freije<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: javier Le\u00f3n serrano <\/li>\n<li>Juan Cadi\u00f1anos ba\u00f1ales (vocal)<\/li>\n<li>nicolas Levy (vocal)<\/li>\n<li>mario Fernandez fraga (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Ignacio Varela Egocheaga La lamina a es un componente esencial de la envuelta nuclear que se sintetiza 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