{"id":68471,"date":"2008-04-12T00:00:00","date_gmt":"2008-04-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/study-of-the-aggregation-process-of-amyloid-proteins-examination-of-aggregation-inhibitors\/"},"modified":"2008-04-12T00:00:00","modified_gmt":"2008-04-12T00:00:00","slug":"study-of-the-aggregation-process-of-amyloid-proteins-examination-of-aggregation-inhibitors","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/barcelona\/study-of-the-aggregation-process-of-amyloid-proteins-examination-of-aggregation-inhibitors\/","title":{"rendered":"Study of the aggregation process of amyloid proteins. examination of aggregation inhibitors"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Mar\u00eda  Dolores Grillo Bosch <\/strong><\/h2>\n<p>Las funciones biol\u00f3gicas de las prote\u00ednas dependen de la estructura terciaria y cuaternaria que estas adoptan y de las interacciones entre prote\u00ednas plegadas correctamente. Una leve imperfecci\u00f3n en el proceso de plegamiento de una prote\u00edna o la imposibilidad de permanecer correctamente plegada pueden producir imprecisiones funcionales en diferentes procesos biol\u00f3gicos y, en consecuencia, generarse distintas enfermedades conocidas como enfermedades conformacionales. Estas incluyen un grupo heterog\u00e9neo de enfermedades conocido como amiloidosis, en las que determinados p\u00e9ptidos o prote\u00ednas se pliegan incorrectamente o no pueden permanecer correctamente plegadas, de tal forma que agregan y se producen dep\u00f3sitos de agregados amiloides. Las amiloidosis incluyen algunas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de alzheimer (ad) y la enfermedad de creutzfeldt-jakob (cjd). Es en este marco que en la presente tesis nos propusimos la s\u00edntesis qu\u00edmica, el estudio, la caracterizaci\u00f3n y la racionalizaci\u00f3n del efecto de distintas mol\u00e9culas pept\u00eddicas dise\u00f1adas para afectar el proceso de agregaci\u00f3n de prote\u00ednas amiloidog\u00e9nicas como la a\u00edY (1-42), relacionada con la enfermedad de alzheimer, y algunos fragmentos de la prote\u00edna pri\u00f3nica relacionados con la enfermedad de creutzfeldt-jakob (cjd). En el dise\u00f1o de estas mol\u00e9culas se utilizaron n-metil amino\u00e1cidos y prolina como elementos disruptores de la agregaci\u00f3n. Se combin\u00f3 tambi\u00e9n con el uso del concepto retro-enantio para obtener mol\u00e9culas estables a proteasas, ya que est\u00e1n formadas por d-amino\u00e1cidos, pero que preservaran la orientaci\u00f3n de las cadenas laterales de los correspondientes an\u00e1logos sintetizados con l-amino\u00e1cidos. Los estudios realizados con varias mol\u00e9culas pept\u00eddicas para inhibir la agregaci\u00f3n de a\u00edY(1-42) relacionada con enfermedad de alzheimer nos llevaron a identificar una mol\u00e9cula (inrd) que interfer\u00eda con la agregaci\u00f3n de a\u00edY(1-42) tanto en su inicio, modificando la formaci\u00f3n de agregados de bajo peso molecular, como en la formaci\u00f3n de fibras amiloides, disminu\u00eda la citotoxicidad de a\u00edY(1-42), era estable a la degradaci\u00f3n por proteasas y, en ensayos preliminares con ratones, induc\u00eda una disminuci\u00f3n de la carga amiloide en los cerebros de los animales tratados. Para estudiar el efecto de las mol\u00e9culas pept\u00eddicas dise\u00f1adas para inhibir la agregaci\u00f3n de la prote\u00edna pri\u00f3nica no s\u00e9 utiliz\u00f3 la prote\u00edna pr\u00f3nica completa si no que se escogieron dos fragmentos pept\u00eddicos an\u00e1logos: el 106-126 de la prote\u00edna pri\u00f3nica humana (huprp106-126) y 105-125 de la prote\u00edna pri\u00f3nica de rat\u00f3n (moprp105-125). Dichos fragmentos se eligieron para ser usados como modelos de agregaci\u00f3n de la prote\u00edna ya que son lo suficientemente cortos como para ser sintetizados qu\u00edmicamente sin dificultad, ambos presentan neurotoxicidad in vitro y comparten numerosas propiedades biof\u00edsicas con el p\u00e9ptido \u00edY-amiloide, el cual ya habla sido estudiado anteriormente en nuestro laboratorio. Debido a que ambos fragmentos contienen un gran n\u00famero de amino\u00e1cidos hidrof\u00f3bicos en su extremo c-terminal su s\u00edntesis est\u00e1 descrita como dif\u00edcil. As\u00ed nos plantemos un protocolo sint\u00e9tico que no permiti\u00f3 obtener ambos fragmentos de una forma r\u00e1pida y con una elevada superando los problemas sint\u00e9ticos descritos previamente. Los inhibidores de la agregaci\u00f3n da la prote\u00edna pri\u00f3nica tambi\u00e9n se sintetizaron utilizando esta estrategia sint\u00e9tica obteniendo mol\u00e9culas de elevada pureza. El efecto de estas mol\u00e9culas en el proceso de agregaci\u00f3n y la citotoxicidad de la prote\u00edna pri\u00f3nica se estudio mediante microscop\u00eda electr\u00f3nica de transmisi\u00f3n y en ensayos con cultivos primarios de neuronas. Se encontr\u00f3 que una de las mol\u00e9culas dise\u00f1adas combinando el concepto retr-enantio con el uso de n-metil amino\u00e1cidos (prp-3) era tan activa como las mol\u00e9culas formadas por l-amino\u00e1cidos. En conclusi\u00f3n, en la presente tesis se ha usado una aproximaci\u00f3n multidisciplinaria para la caracterizaci\u00f3n y comprensi\u00f3n de la capacidad de afectar el proceso de agregaci\u00f3n que presentan las mol\u00e9culas pept\u00eddicas dise\u00f1adas. Hecho que nos ha permitido identificar mol\u00e9culas sintetizadas usando d-amino\u00e1cidos capaces de inhibir la agregaci\u00f3n de dos prote\u00ednas, la a\u00edY (1-42) i la pri\u00f3nica y que abre las puertas al desarrollo de nuevas mol\u00e9culas como posibles candidatos a nuevos f\u00e1rmacos.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Study of the aggregation process of amyloid proteins. examination of aggregation inhibitors<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Study of the aggregation process of amyloid proteins. examination of aggregation inhibitors <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Mar\u00eda  Dolores Grillo Bosch <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 04\/12\/2008<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Ernest Giralt Lledo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Jos\u00e9 Antonio Del rio fernandez <\/li>\n<li>Antonio Planas sauter (vocal)<\/li>\n<li>natalia Carulla casanovas (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Mar\u00eda Dolores Grillo Bosch Las funciones biol\u00f3gicas de las prote\u00ednas dependen de la estructura terciaria y cuaternaria 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