{"id":90580,"date":"2008-12-12T00:00:00","date_gmt":"2008-12-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/mecanismos-implicados-en-la-respuesta-astrocitaria-a-la-isquema%c2%ada-cerebral\/"},"modified":"2008-12-12T00:00:00","modified_gmt":"2008-12-12T00:00:00","slug":"mecanismos-implicados-en-la-respuesta-astrocitaria-a-la-isquema%c2%ada-cerebral","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-medicas\/mecanismos-implicados-en-la-respuesta-astrocitaria-a-la-isquema%c2%ada-cerebral\/","title":{"rendered":"Mecanismos implicados en la respuesta astrocitaria a la isquem\u00edacerebral"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Mar\u00eda Dolores Pastor Herrera <\/strong><\/h2>\n<p>Los astrocitos son las c\u00e9lulas m\u00e1s abundantes del cerebro y sus funciones son esenciales para mantener la homeostasis cerebral, ya que aportan soporte tr\u00f3fico y metab\u00f3lico a las neuronas y modulan la actividad sin\u00e1ptica. En neuropatolog\u00edas como la isquemia los astrocitos experimentan una transformaci\u00f3n (astrogliosis) que tiene consecuencias para la integridad cerebral. Sin embargo, los cambios moleculares asociados a la astrogliosis no est\u00e1n suficientemente caracterizados, como tampoco ha sido convenientemente estudiada la participaci\u00f3n de los astrocitos en la isquemia; debido, en parte, a que muestran menor susceptibilidad que las neuronas al da\u00f1o isqu\u00e9mico. nosotros hemos utilizado un modelo de isquemia in vitro consistente en la supresi\u00f3n de ox\u00edgeno y glucosa, combinado con un abordaje de differential display de arnm, con el fin de encontrar nuevas mol\u00e9culas implicadas en la respuesta astrocitaria a la isquemia que nos permitan entender mejor este proceso. en primer lugar, describimos el hallazgo de chop (cebp homologous protein) como un gen altamente inducido en astrocitos en nuestro modelo de isquemia in vitro. El an\u00e1lisis de la expresi\u00f3n de chop nos ha permitido demostrar que la muerte isqu\u00e9mica de los astrocitos depende de la inducci\u00f3n de la respuesta de estr\u00e9s del ret\u00edculo endopl\u00e1smico, caracterizada por la activaci\u00f3n de factores espec\u00edficos entre los que se encuentran las chaperonas grp78 y grp94, y el factor de transcripci\u00f3n proapopt\u00f3tico chop. Nuestros datos indican que la expresi\u00f3n de chop es responsable, al menos en parte, de la muerte astrocitaria inducida por la isquemia, ya que la supresi\u00f3n de chop incrementa significativamente la supervivencia. Chop tambi\u00e9n mostr\u00f3 ser suficiente para inducir la apoptosis astrocitaria por s\u00ed mismo, dado que su expresi\u00f3n en astrocitos induce la apoptosis en ausencia de ning\u00fan otro est\u00edmulo. Entre los mecanismos implicados en la apoptosis inducida por chop hemos detectado una disminuci\u00f3n del factor antiapopt\u00f3tico bcl-2. en segundo lugar, mostramos el an\u00e1lisis de las funciones de las quinasas de la prote\u00edna ribosomal s6 (s6ks) en la respuesta astrocitaria a la isquemia. En este caso, el an\u00e1lisis de differential display mostr\u00f3 que el arnm de s6k1 disminuye en astrocitos sometidos a nuestro modelo de isquemia in vitro. El an\u00e1lisis subsiguiente demostr\u00f3 que la disminuci\u00f3n del arnm es seguida de una disminuci\u00f3n de la prote\u00edna s6k total y fosforilada, as\u00ed como de la fosforilaci\u00f3n de su sustrato, la prote\u00edna s6. El an\u00e1lisis de las funciones de las s6ks en isquemia fue llevado a cabo en ratones knockout en los que ambas isoformas de la s6k -1 y 2- hab\u00edan sido suprimidas por recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga. Observamos que los astrocitos de ratones s6k-\/- muestran mayor susceptibilidad a la isquemia. El an\u00e1lisis de los mecanismos implicados en esta mayor susceptibilidad revel\u00f3 que los astrocitos s6k-\/- responden a la isquemia con una menor inactivaci\u00f3n del factor antiapopt\u00f3tico bad, menor expresi\u00f3n de los factores antiapopt\u00f3ticas bcl-2 y bcl-xl y mayor ac\u00famulo de especies reactivas del ox\u00edgeno. adem\u00e1s, su capacidad de s\u00edntesis proteica est\u00e1 m\u00e1s afectada por la isquemia y no se recupera con la misma facilidad tras la reoxigenaci\u00f3n. La realizaci\u00f3n de isquemia in vivo utilizando el modelo de oclusi\u00f3n permanente de la arteria cerebral media revel\u00f3 una mayor susceptibilidad de los ratones s6k-\/- caracterizada por mayor mortalidad y mayor volumen de infarto cerebral, indicando que s6k podr\u00eda jugar un papel determinante en la isquemia cerebral. por otra parte, los canales de ca2+ dependientes de voltaje (ccdv), responsables de la entrada de ca2+ al interior de la c\u00e9lula cuando se despolariza su membrana plasm\u00e1tica, son estimulados en neuropatolog\u00edas como la isquemia. En la \u00faltima secci\u00f3n de este trabajo analizamos la expresi\u00f3n de los ccdv en astrocitos, y su regulaci\u00f3n en un modelo de astrogliosis inducido por la sobreexpresi\u00f3n adenoviral de pkc\u00c2\u00bf. Nuestros datos indican que pkc\u00c2\u00bf estimula las corrientes de calcio astrocitarias potenciando espec\u00edficamente la expresi\u00f3n de dos tipos de ccdv, los de tipo l y p\/q. adem\u00e1s, el bloqueo del canal de tipo l impide el crecimiento de prolongaciones astrocitarias inducido por pkc\u00c2\u00bf, y que son caracter\u00edsticas de la astrogliosis. En definitiva, nuestro trabajo permite sugerir que la modulaci\u00f3n de ccdv por pkc\u00c2\u00bf est\u00e1 implicada en la astrogliosis. Futuros experimentos habr\u00e1n de determinar si los procesos aqu\u00ed descritos est\u00e1n asociados a la astrogliosis isqu\u00e9mica y cuales son sus consecuencias para la supervivencia neuronal.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Mecanismos implicados en la respuesta astrocitaria a la isquem\u00edacerebral<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Mecanismos implicados en la respuesta astrocitaria a la isquem\u00edacerebral <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Mar\u00eda Dolores Pastor Herrera <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Castilla-la mancha<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 12\/12\/2008<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Soledad Calvo Martinez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: i\u00f1igo Azcoitia elias <\/li>\n<li>joaqu\u00edn Jord\u00e1n bueso (vocal)<\/li>\n<li>val\u00e9rie Petegnief (vocal)<\/li>\n<li>rosa Mar\u00eda Soler tatch\u00e9 (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Mar\u00eda Dolores Pastor Herrera Los astrocitos son las c\u00e9lulas m\u00e1s abundantes del cerebro y sus funciones son 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