{"id":91272,"date":"2018-03-11T10:09:58","date_gmt":"2018-03-11T10:09:58","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/adrenomedulina-y-pamp-nuevas-dianas-terapeuticas-para-el-diseno-deagentes-antiproliferativos-y-o-antiangiogenicos\/"},"modified":"2018-03-11T10:09:58","modified_gmt":"2018-03-11T10:09:58","slug":"adrenomedulina-y-pamp-nuevas-dianas-terapeuticas-para-el-diseno-deagentes-antiproliferativos-y-o-antiangiogenicos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica-organica\/adrenomedulina-y-pamp-nuevas-dianas-terapeuticas-para-el-diseno-deagentes-antiproliferativos-y-o-antiangiogenicos\/","title":{"rendered":"Adrenomedulina y pamp, nuevas dianas terap\u00e9uticas para el dise\u00f1o deagentes antiproliferativos y\/o antiangiog\u00e9nicos"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Virginia Rold\u00f3s Serrano <\/strong><\/h2>\n<p>La adrenomedulina (am) y el p\u00e9ptido 20-n-terminal de la proadrenomedulina (pamp) son dos p\u00e9ptidos biol\u00f3gicamente activos relacionados entre s\u00ed y que desarrollan papeles muy importantes en la regulaci\u00f3n de diversas funciones biol\u00f3gicas. la am es un factor vital para la supervivencia de las c\u00e9lulas tumorales ya que, adem\u00e1s de comportarse como un factor de crecimiento, reduce la apoptosis, su producci\u00f3n aumenta en situaciones de hipoxia y muestra una acusada actividad proangiog\u00e9nica en modelos ex vivo e in vivo. el pamp es a\u00fan m\u00e1s potente como factor angiog\u00e9nico y su inhibici\u00f3n provoca la reducci\u00f3n del crecimiento tumoral. en el presente trabajo nos hemos planteado la b\u00fasqueda de peque\u00f1as mol\u00e9culas que, a trav\u00e9s de su uni\u00f3n a estos p\u00e9ptidos, puedan modular su actividad. Especial inter\u00e9s poseen los moduladores negativos, por su potencial utilidad como agentes antitumorales y\/o antiangiog\u00e9nicos. para este estudio se han aplicado dos estrategias diferentes de dise\u00f1o de f\u00e1rmacos. En el caso de la am, al no disponer de la estructura tridimensional, se ha llevado a cabo un dise\u00f1o basado en el ligando. Por el contrario, la disponibilidad de la estructura 3d del pamp, ha permitido iniciar el estudio mediante un cribado virtual para detectar mol\u00e9culas que se unan al p\u00e9ptido. en el cap\u00edtulo i de esta memoria nos hemos centrado en la am. En un estudio de cribado farmacol\u00f3gico puesto a punto en el instituto nacional del c\u00e1ncer de eeuu (nci), se detectaron varios moduladores positivos y negativos de am con una interesante actividad hipotensora y antiproliferativa, respectivamente. en primer lugar se puso a punto un m\u00e9todo de s\u00edntesis para obtener una serie de compuestos estructuralmente relacionados con un cabeza de serie previamente seleccionado mediante el citado cribado farmacol\u00f3gico llevado a cabo en el nci. a continuaci\u00f3n, se evalu\u00f3 cualitativamente la afinidad por la am de los compuestos sintetizados mediante un estudio de competici\u00f3n con su anticuerpo monoclonal. Tambi\u00e9n se estudi\u00f3 de forma cuantitativa, con la t\u00e9cnica de resonancia de plasma en superficie (surface plasmon resonance, spr), la capacidad de uni\u00f3n de los compuestos a la am. los datos se utilizaron para establecer un modelo qsar-3d que nos permiti\u00f3 identificar ciertas caracter\u00edsticas estructurales fundamentales para la uni\u00f3n a la am: la presencia de un grupo dador de enlace de hidr\u00f3geno y un anillo arom\u00e1tico. Adem\u00e1s, el modelo posee una alta capacidad predictiva y est\u00e1 siendo utilizado para el dise\u00f1o de nuevos moduladores m\u00e1s activos. en la siguiente etapa se determin\u00f3 la producci\u00f3n de ampc mediante un radioinmunoensayo, lo que nos permiti\u00f3 comprobar que los compuestos con un \u00e1cido carbox\u00edlico libre se comportan como moduladores negativos de la am. por lo tanto, todos los \u00e1cidos sintetizados se sometieron a ensayos de actividad antiproliferativa en diferentes l\u00edneas celulares. El compuesto 16, que es el que posee mayor afinidad por la am, mostr\u00f3 una interesante actividad antiproliferativa frente a la l\u00ednea celular de c\u00e1ncer de colon hct116, por lo que ha sido seleccionado para llevar a cabo ensayos in vivo en colaboraci\u00f3n con el centro integral oncol\u00f3gico clara campal (ciocc), hospital de Madrid. en el cap\u00edtulo ii de esta memoria, nos propusimos buscar peque\u00f1as mol\u00e9culas capaces de modular la acci\u00f3n del pamp. En primer lugar, se llev\u00f3 a cabo un cribado virtual, utilizando el programa autodock, de la colecci\u00f3n de compuestos del nci (nci diversity set), constituida por 1800 compuestos, junto con 60 compuestos pertenecientes a nuestra quimioteca. Este cribado nos permiti\u00f3 seleccionar los 50 compuestos con mayor afinidad de acuerdo a criterios energ\u00e9ticos. a continuaci\u00f3n se puso a punto un m\u00e9todo para determinar experimentalmente la afinidad de los ligandos por el pamp, basado en la competencia con un anticuerpo monoclonal antipamp. De esta forma se seleccionaron los 20 compuestos m\u00e1s afines para realizar otros ensayos biol\u00f3gicos y de afinidad. con la finalidad de profundizar en el conocimiento de las interacciones que se establecen entre el p\u00e9ptido y un ligando que mostr\u00f3 afinidad por el pamp mediante spr, se llevaron a cabo simulaciones de din\u00e1mica molecular (dm) del complejo correspondiente y del p\u00e9ptido libre. la simulaci\u00f3n puso de manifiesto que las interacciones que m\u00e1s contribuyen a la estabilidad del complejo son las interacciones de tipo cati\u00f3n-\u00c2\u00bf entre argininas del p\u00e9ptido y anillos arom\u00e1ticos del ligando y de apilamiento (stacking) entre anillos arom\u00e1ticos de ambas especies. aplicando los m\u00e9todos mm-pbsa (molecular mechanics poisson boltzmann surface area) y mm-gbsa (molecular mechanics generalized born surface area) y el m\u00f3dulo nmode de amber, se determin\u00f3 la energ\u00eda te\u00f3rica de uni\u00f3n del complejo pamp-usp1k (\u00c2\u00bfgbind) y se compar\u00f3 con la energ\u00eda de uni\u00f3n calculada para el complejo entre el pamp y un compuesto que experimentalmente se ha demostrado que no se une al p\u00e9ptido (pamp-usp1n). Por otro lado, para el complejo pamp-usp1k se calcul\u00f3 la contribuci\u00f3n media de la entalp\u00eda de uni\u00f3n de cada uno de los residuos del p\u00e9ptido, confirmando la importancia de las interacciones detectadas en la simulaci\u00f3n de din\u00e1mica molecular. recientemente, se ha comenzado a estudiar la interacci\u00f3n de nuestros compuestos con pamp utilizando t\u00e9cnicas de rmn. Esta t\u00e9cnica permite, no solo confirmar la formaci\u00f3n de los complejos, sino tambi\u00e9n obtener informaci\u00f3n experimental sobre los residuos del p\u00e9ptido implicados en la uni\u00f3n, que podr\u00edan confirmar los datos obtenidos en nuestro estudio te\u00f3rico. finalmente, todos los compuestos que dieron positivo el ensayo de competici\u00f3n con el anticuerpo monoclonal antipamp fueron evaluados en un ensayo de anillos a\u00f3rticos de pollo, para determinar su actividad antiangiog\u00e9nica, pero desafortunadamente ninguno de ellos result\u00f3 activo. sin embargo, tres de ellos han mostrado una interesante actividad antiproliferativa frente a la l\u00ednea celular de c\u00e1ncer de colon caco-2.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Adrenomedulina y pamp, nuevas dianas terap\u00e9uticas para el dise\u00f1o deagentes antiproliferativos y\/o antiangiog\u00e9nicos<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Adrenomedulina y pamp, nuevas dianas terap\u00e9uticas para el dise\u00f1o deagentes antiproliferativos y\/o antiangiog\u00e9nicos <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Virginia Rold\u00f3s Serrano <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 San pablo-ceu<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 20\/01\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>teresa Fern\u00e1ndez De Pascual<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: manuel Medarde agustin <\/li>\n<li>Mar\u00eda del mar G\u00f3mez gallego (vocal)<\/li>\n<li>alfredo Mart\u00ednez ram\u00edrez (vocal)<\/li>\n<li>Jes\u00fas Jim\u00e9nez-barbero (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Virginia Rold\u00f3s Serrano La adrenomedulina (am) y el p\u00e9ptido 20-n-terminal 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