{"id":92045,"date":"2009-05-03T00:00:00","date_gmt":"2009-05-03T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/nuevos-inhibidores-del-complejo-i-mitocondrial-afinidad-de-nuevos-ligandos-por-los-receptores-dopaminergicos\/"},"modified":"2009-05-03T00:00:00","modified_gmt":"2009-05-03T00:00:00","slug":"nuevos-inhibidores-del-complejo-i-mitocondrial-afinidad-de-nuevos-ligandos-por-los-receptores-dopaminergicos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/bioquimica\/nuevos-inhibidores-del-complejo-i-mitocondrial-afinidad-de-nuevos-ligandos-por-los-receptores-dopaminergicos\/","title":{"rendered":"Nuevos inhibidores del complejo i mitocondrial. afinidad de nuevos ligandos por los receptores dopamin\u00e9rgicos"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Vanessa Romero Perez <\/strong><\/h2>\n

El estudio de sustancias de origen natural constituye una de las principales v\u00edas para la obtenci\u00f3n de nuevos metabolitos secundarios con inter\u00e9s terap\u00e9utico. La naturaleza nos proporciona una fuente inagotable de materias primas, muchas de ellas utilizadas en medicina tradicional, que, si bien no alcanzan una utilidad terap\u00e9utica, muchas veces nos ayudan a comprender el funcionamiento de diversos procesos metab\u00f3licos. en este sentido, nuestro grupo de investigaci\u00f3n trabaja desde hace tiempo en los estudios de relaci\u00f3n estructura-actividad de inhibidores del complejo i mitocondrial, tanto de origen natural como sint\u00e9tico. Por ello, en el cap\u00edtulo i de la presente tesis doctoral abordamos el estudio de diversos grupos de inhibidores del complejo i mitocondrial de diferentes or\u00edgenes, estructurados en cuatro grupos principales: \t– acg \t– oxazinas y pirroles aislados de penicillium brevicompactum \t– alcaloides aislados de aspergillus ochraceus \t– diterpenos aislados de dysidea sp. a partir de squamocin, acg bis-thf aislada abundantemente en semillas de especies de annonaceae, se llev\u00f3 a cabo un estudio de rea, mediante sustituci\u00f3n de la gamma-lactona alfa, beta-insaturada por agrupamientos gamma-cetoamidas, gamma-ceto\u00e9steres, gamma-ceto\u00e1cido, \u00e9ster y furano, como inhibidores espec\u00edficos del complejo i de la cadena respiratoria. Algunas de las mol\u00e9culas preparadas a partir de squamocin pueden considerarse como biois\u00f3steros ya que mostraron una actividad de rango nanomolar, similar a la del producto de partida. \ta partir de semillas de annona aff. Spraguei se aislaron acg bis-thf trioxigenadas en las posiciones 15, 24 y 30, caracterizadas por presentar diferente grado de acetilaci\u00f3n sobre sus hidroxilos. Los datos obtenidos nos muestran que los grupos acetilo, especialmente en las monoacetiladas, modulan la actividad tanto frente a l\u00edneas celulares tumorales como en la inhibici\u00f3n de complejos de la cadena respiratoria. a partir del hongo penicillium brevicompactum, se aisl\u00f3 la oxazina brevioxima. Sus an\u00e1logos estructurales, tanto naturales como sint\u00e9ticos, mostraron cierta actividad inhibitoria del complejo i de la cadena respiratoria. Estudios de relaci\u00f3n estructura-actividad confirmar\u00edan que el esqueleto oxazina, al igual que el n\u00facleo pirrolina, favorecen la interacci\u00f3n con la cadena respiratoria, especialmente cuando dichos compuestos portan un grupo hidroxilamina. dentro de los alcaloides aislados a partir del hongo aspergillus ochraceus, la benzodiazepina circumdatin h y an\u00e1logos estructurales, presentan en su estructura un sistema quinazolinona como ocurre en fenazaquin, inhibidor de la cadena respiratoria de referencia, lo que justificar\u00eda la potencia inhibitoria de dichos alcaloides frente al complejo i. finalmente, las quinonas diterp\u00e9nicas de origen marino aisladas en la esponja dysidea sp., Puupehenona y an\u00e1logos estructurales, mostraron una actividad inhibitoria del complejo i de rango micromolar, resultando determinante la presencia de un grupo acetoxilo en dicho esqueleto. en el cap\u00edtulo ii de esta memoria abordamos el estudio de compuestos con afinidad por los receptores dopamin\u00e9rgicos. Por una parte, analizamos la influencia de distintos sustituyentes en la actividad dopamin\u00e9rgica de diversas isoquinole\u00ednas sint\u00e9ticas. Por otra parte, estudiamos la actividad inhibitoria sobre la recaptaci\u00f3n de dopamina de compuestos derivados de amantadina, analizando el efecto de diversos grupos estructurales. la afinidad por los receptores dopamin\u00e9rgicos de mol\u00e9culas sint\u00e9ticas con esqueleto isoquinole\u00ednico, fue evaluada mediante t\u00e9cnicas de binding en tejido estriado de rata, a trav\u00e9s de tres series de compuestos sustituidos id\u00e9nticamente sobre el anillo a (oh en 6 y cl en 7) de la isoquinole\u00edna, pero diferentemente funcionalizadas sobre el nitr\u00f3geno y en la posici\u00f3n 1. La selectividad de estos compuestos por los receptores d2 es patente en las series 1-butil-thiq y 1-bencil-thiq (series 1 y 3, respectivamente). Sin embargo, los derivados 1-fenil-thiq (serie 2), presentan una mayor selectividad por los receptores d1. En el mismo sentido, las aminas secundarias (nh) de las series 1 y 3 mostraron una mayor afinidad por los receptores d2 que sus hom\u00f3logos con amina terciaria (nme), mientras que en la serie 2, fueron los nme los que tuvieron mayor afinidad por los receptores d1 que sus hom\u00f3logos nh. de las mol\u00e9culas ensayadas, las que muestran una mayor afinidad por los receptores d2 son las aminas secundarias 1c y 3c, mientras que la que presenta una mayor afinidad por los receptores d1 es la amina terciaria 2d. Estos resultados permiten concluir que la sustituci\u00f3n en posici\u00f3n 1 es importante para modular la selectividad de las isoquinole\u00ednas por los receptores dopamin\u00e9rgicos. una serie de an\u00e1logos sint\u00e9ticos de la amantadina, antagonistas del receptor nmda, fueron ensayados como posibles agentes dopamin\u00e9rgicos mediante t\u00e9cnicas de binding utilizando ligandos espec\u00edficos radiomarcados. Algunos de estos compuestos, con esqueletos noradamantina y bisnoradamantina, mostraron una cierta afinidad por los receptores d2, as\u00ed como una d\u00e9bil inhibici\u00f3n de la recaptaci\u00f3n o almacenamiento de dopamina, comportamiento farmacol\u00f3gico m\u00e1s pr\u00f3ximo al observado para la memantina que para la amantadina.<\/p>\n

 <\/p>\n

Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abNuevos inhibidores del complejo i mitocondrial. afinidad de nuevos ligandos por los receptores dopamin\u00e9rgicos<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Nuevos inhibidores del complejo i mitocondrial. afinidad de nuevos ligandos por los receptores dopamin\u00e9rgicos <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Vanessa Romero Perez <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Universitat de val\u00e9ncia (estudi general)<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 05\/03\/2009<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • Ernesto Estornell Ramos<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: jairo Antonio Saez vega <\/li>\n
        • Juan Jos\u00e9 Canales conejero (vocal)<\/li>\n
        • almudena Bermejo del castillo (vocal)<\/li>\n
        • patrick Dakkenagne (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

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