{"id":92812,"date":"2018-03-11T10:11:59","date_gmt":"2018-03-11T10:11:59","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/funcion-de-la-neurotrofina-3-en-el-desarrollo-y-mantenimiento-de-las-estructuras-olfativas\/"},"modified":"2018-03-11T10:11:59","modified_gmt":"2018-03-11T10:11:59","slug":"funcion-de-la-neurotrofina-3-en-el-desarrollo-y-mantenimiento-de-las-estructuras-olfativas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/biologia-celular\/funcion-de-la-neurotrofina-3-en-el-desarrollo-y-mantenimiento-de-las-estructuras-olfativas\/","title":{"rendered":"Funcion de la neurotrofina-3 en el desarrollo y mantenimiento de las estructuras olfativas"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Ana Cristina Delgado Fumero <\/strong><\/h2>\n<p>Durante el desarrollo del sn un cierto n\u00famero de neuronas mueren de modo espont\u00e1neo -muerte celular programada-. La teor\u00eda neurotr\u00f3fica sostiene que la supervivencia de las neuronas depende de factores de crecimiento hoy  conocidos con el nombre de neurotrofinas. Actualmente se conocen cinco neurotrofinas distintas, ngf, bdnf, nt-3, nt-4\/5 y nt-6 y cuatro receptores, tres de ellos -trka, trkb y trakc- de alta afinidad para alguno de los ligandos.Su uni\u00f3n estimula la actividad tirosin quinasa del receptor y desencadena la respuesta que puede variar seg\u00fan el sistema neural y el periodo de desarrollo.      los estudios in vivo o in vitro que estudian el efecto de neurotrofinas ex\u00f3genas o el bloqueo de las end\u00f3genas, las han revelado como factores de supervivencia y\/o de diferenciaci\u00f3n. El sitio y el momento de actuaci\u00f3n se revela por sus patrones de expresi\u00f3n y los de sus receptores. Finalmente, el estudio de ratones mutantes ha evidenciado la existencia de interacciones cruzadas y efectos de compensaci\u00f3n no previstos en estudios anteriores. En general, las alteraciones encontradas en el snp de estos ratones, ratifican a las neurotrofinas como esenciales para la  supervivencia neuronal. Sin embargo en el snc esta funci\u00f3n queda en entredicho, ya que la muerte neuronal no es relevante en la mayor\u00eda de los centros preconizados por otras aproximaciones.     la muerte celular programada es un  requisito esencial para la correcta morfog\u00e9nesis del tn y para adecuar el tama\u00f1o de cualquier poblaci\u00f3n neuronal al tama\u00f1o de su diana. Muchas c\u00e9lulas nerviosas mueren durante su fase proliferativa, pero una importante cantidad de ellas lo hacen en fases posteriores, durante la migraci\u00f3n o la sinaptog\u00e9nesis. Una vez que las conexiones sin\u00e1pticas se han establecido, la muerte celular programada es muy escasa.      la teor\u00eda neurotr\u00f3fica preconizada por rita levi-montalcini, sostiene que la supervivencia de las neuronas en  desarrollo depende de la disponibilidad de una cierta cantidad de mol\u00e9culas tr\u00f3ficas -factores neurotr\u00f3ficos- procedentes de las c\u00e9lulas diana, de modo que si el suministro falla la neurona muere. Los experimentos que iniciaron esta l\u00ednea de investigaci\u00f3n fueron realizados por vicktor hamburguer y publicados en 1934 y 1939. Se basaban en la amputaci\u00f3n de la yema del ala de un embri\u00f3n de pollo y en la colocaci\u00f3n de una yema de ala extra en un embri\u00f3n hu\u00e9sped. En el primer caso se observ\u00f3 una reducci\u00f3n del n\u00famero de neuronas sensoriales y motoras relacionadas con la inervaci\u00f3n del ala. En el segundo caso se increment\u00f3 el n\u00famero de estas neuronas. Pronto se vi\u00f3 que otros tejidos pod\u00edan causar efectos similares y se procedi\u00f3 a aislar el agente activo a partir de fuentes como el sarcoma 180, el veneno de serpiente o las gl\u00e1ndulas salivares del rat\u00f3n. Los primeros en conseguirlo fueron stanley cohen y r. Levi-montalcini hacia 1956, pero la secuencia de amino\u00e1cidos del factor, que pas\u00f3 a llamarse factor de crecimiento nervioso (ngf), no fu\u00e9 identificada hasta 1971.     el descubrimiento y la obtenci\u00f3n del ngf permitieron la realizaci\u00f3n de numerosos estudios que respaldaron la teor\u00eda neurotr\u00f3fica. A trav\u00e9s de ellos se pudieron conocer las fuentes emisoras de ngf, su modo de transporte, sus efectos sobre las c\u00e9lulas ngf-dependientes, su temporalidad y su mecanismo acci\u00f3n. Los experimentos de deprivaci\u00f3n del ngf end\u00f3geno durante el desarrollo han confirmado que el ngf es un factor indispensable para la supervivencia de neuronas simp\u00e1ticas inmaduras. Si el suministro de ngf se bloquea,  las neuronas mueren. Los experimentos en los que se suministra ngf ex\u00f3geno in vitro o in vivo indican que el ngf no solo impide la muerte espont\u00e1nea de muchas neuronas sino que favorece el incremento de la talla celular y el crecimiento dendr\u00edtico y axonal. Mediante la  inyecci\u00f3n de ngf radiomarcado se demostr\u00f3 que el ngf es transportado retr\u00f3gradamente a trav\u00e9s de los axones simp\u00e1ticos, desde las dianas perif\u00e9ricas hasta los somas.     sin embargo, la mayor\u00eda de las neuronas del snc no necesitan el ngf para sobrevivir, aunque s\u00ed extractos de tejidos o prote\u00ednas secretadas en el medio de cultivo por distintos tipos celulares. Este dato hizo que muchos investigadores  se centraran en la b\u00fasqueda de nuevos factores neurotr\u00f3ficos. En 1982 se consigui\u00f3 purificar un factor neurotr\u00f3fico derivado de cerebro (bdnf) qu\u00edmicamente similar al ngf. M\u00e1s tarde se identificaron las neurotrofinas nt-3, nt4\/5 y nt-6. Todos estos factores constituyen la familia de las neurotrofinas, prote\u00ednas que regulan la supervivencia, la diferenciaci\u00f3n y la funci\u00f3n neuronal. Act\u00faan uni\u00e9ndose a receptores tirosin quinasa espec\u00edficos (trk). Su uni\u00f3n estimula la actividad tirosin quinasa del receptor y desencadena diferentes respuestas biol\u00f3gicas, seg\u00fan el sistema celular que se est\u00e9 considerando. Los estudios del ngf han servido de paradigma para el resto de las neurotrofinas, pero lo que hoy se sabe de estos factores supera algunos de los esquemas iniciales :  1.El n\u00famero de factores neurotr\u00f3ficos que regulan la muerte celular en diferentes sistemas neurales es bastante limitado. 2.Estos factores no derivan solo de los tejidos diana sino tambi\u00e9n de c\u00e9lulas vecinas o de las propias neuronas. 3.Aunque todas las neurotrofinas pueden ser transportadas retr\u00f3gradamente al igual que el ngf, algunas de ellas muestran tambi\u00e9n transporte anter\u00f3grado. 4.El periodo del desarrollo en el que neuronas distintas requieren un factor tr\u00f3fico var\u00eda. 5.La supervivencia de la mayor\u00eda de las neuronas no parece depender de un \u00fanico factor sino de varios y no siempre pertenecientes a la misma familia. Estos factores pueden ser requeridos de forma simult\u00e1nea o secuenciada. 6.Diferentes poblaciones de neuronas pueden responder a un mismo factor de distinta manera. Incluso, una misma neurona puede responder de distinta manera a un mismo factor en diferentes etapas de su desarrollo. 7.Cada neurotrofina  puede unirse a uno o a varios receptores de una misma familia. 8.Las variaciones en la respuesta neuronal a un mismo factor parecen depender no solo del tipo de receptor implicado sino de posibles diferencias en la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n. 9.Adem\u00e1s de prevenir la muerte neuronal  y favorecer el crecimiento de la neurona, las neurotrofinas pueden influir decisivamente en su determinaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n durante el desarrollo y en la  plasticidad y la funci\u00f3n neural durante la vida adulta.      cuando se quiere investigar el papel de un factor tr\u00f3fico en el desarrollo de un cierto sistema, es imprescindible conocer su patr\u00f3n de expresi\u00f3n temporal y espacial, es decir, donde y cuando se transcribe su arnm y donde y cuando se traduce. El estudio de los patrones de expresi\u00f3n de las neurotrofinas y sus receptores en el snc durante el desarrollo indica una expresi\u00f3n cuidadosamente regulada : la nt-3 y el bdnf se expresan en regiones de neurog\u00e9nesis y diferenciaci\u00f3n, pero mientras que el arnm de la primera alcanza su m\u00e1ximo durante el periodo embrionario, el del bdnf lo hace durante el periodo postnatal. Los datos sobre la temporalidad de la expresi\u00f3n son importantes porque permiten predecir el proceso de desarrollo en el que interviene cada neurotrofina : la expresi\u00f3n de arnm trkb y trkc, al igual que la de sus ligandos preferentes bdnf y nt-3,  es generalmente m\u00e1s temprana y m\u00e1s amplia que la de trka y su ligando ngf. Por tanto nt-3 y bdnf deben estar implicados en procesos m\u00e1s tempranos. En el bulbo olfatorio el modo de acci\u00f3n de las neurotrofinas  podr\u00eda ser de tipo local (autocrino\/paracrino), ya que sus neuronas adem\u00e1s de expresar ngf, bdnf y nt-3, expresan los receptores  correspondientes trka, trkb y trc.      el papel de las neurotrofinas en el desarrollo se ha estudiado mediante distintas aproximaciones experimentales, similares a las usadas para estudiar el ngf. Se ha visto que en unos casos act\u00faan como factores de supervivencia neuronal, en otros promueven la diferenciaci\u00f3n y en otros sustentan ambos papeles. Incluso y aunque de forma m\u00e1s restringida, pueden  actuar promoviendo la proliferaci\u00f3n de precursores neuronales. La nt-3 act\u00faa como factor de supervivencia y tambi\u00e9n de diferenciaci\u00f3n en las motoneuronas. El papel de las neurotrofinas como factores de proliferaci\u00f3n parece ser m\u00e1s restringido. Se ha descrito que la nt-3 promueve la proliferaci\u00f3n en c\u00e9lulas de cresta neural, y el ngf en c\u00e9lulas precursoras cromafines. Se ha de advertir que la mayor\u00eda de estos datos est\u00e1n referidos princip\u00ed\u00a0lmente al  desarrollo postnatal. Los estudios sobre la etapa embrionaria est\u00e1n representados por estudios in vitro. Tampoco conviene perder de vista que muchas de estas investigaciones han consistido en suministrar la neurotrofina a una cierta poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas, in vitro o in vivo. O que habiendo usado un anticuerpo para bloquear la actividad de una cierta neurotrofina end\u00f3gena, no se ha tenido en cuenta la reactividad cruzada con otros miembros de la misma familia.       el an\u00e1lisis de mutantes nulos en genes de neurotrofinas o de sus receptores, evita los inconvenientes se\u00f1alados  y permite ver que es lo que pasa cuando una neurotrofina end\u00f3gena deja de actuar y por tanto, deducir qu\u00e9 es lo que hace en condiciones normales. En rat\u00f3n, la eliminaci\u00f3n de cualquiera de estos genes provoca la muerte poco despu\u00e9s del nacimiento o en las cuatro primeras semanas postnatales, pero durante el periodo de supervivencia, estos ratones presentan deficiencias espec\u00edficas que revelan el papel de las neurotrofinas en el desarrollo. Hasta ahora las investigaciones se han centrado principalmente en el snp donde cualquiera de las mutaciones estudiadas provoca p\u00e9rdida de neuronas que puede llegar al 70 % por el contrario, en el snc de mutantes nulos el n\u00famero de neuronas no var\u00eda significativamente. Este hallazgo  sorprendi\u00f3 inicialmente, pues   contradec\u00eda muchos de los datos arriba mencionados. Los mutantes trkb-\/-  presentan p\u00e9rdida de neuronas motoras, pero no presentan alteraciones aparentes en otros centros nerviosos donde tambi\u00e9n se expresa el receptor (m\u00e9dula, c\u00f3rtex cerebral, capa de c\u00e9lulas piramidales del hipocampo y t\u00e1lamo). Es posible que la p\u00e9rdida de una neurotrofina sea compensada por la acci\u00f3n de otras, puesto que un mismo receptor puede ser activado por varias neurotrofinas distintas. En el caso del bdnf, su receptor, trkb, puede ser activado tambi\u00e9n por nt-3 y nt-4\/5. La nt-3 puede actuar adem\u00e1s sobre trka y especificamente sobre trkc.      aunque este y otros trabajos ya citados resaltan la importancia de la edad embrionaria en la respuesta a  factores de supervivencia, estudios como el arriba descrito no han sido realizados en el cerebro embrionario de ratones mutantes. Parece posible que, a diferencia de otras neurotrofinas,  la carencia de  nt-3 en el snc sea dif\u00edcilmente compensada, debido al mayor n\u00famero de receptores neurotr\u00f3ficos que la nt-3 puede activar. De hecho, al menos durante el desarrollo postnatal, se observa un incremento de la muerte celular en cerebelo de los mutantes condicionales nt-3.   nuestro objetivo se centr\u00f3 en estudiar la funci\u00f3n de la neurotrofina-3 como factor de supervivencia y de diferenciaci\u00f3n neuronal durante el desarrollo de las estructuras olfativas. Usando ratones transg\u00e9nicos que carecen del gen de la nt-3. Estudiando los lugares de producci\u00f3n y de recepci\u00f3n de la nt-3 y contabilizando la tasa de muerte celular en los centros de recepci\u00f3n. Por \u00faltimo hemos analizado algunas caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas e inmunohistoqu\u00edmicas de estos centros como indicadores de una correcta diferenciaci\u00f3n.       la esclerosis lateral amiotr\u00f3fica, la enfermedad de parkinson y la enfermedad de alzheimer tienen como origen la degeneraci\u00f3n de las neuronas motoras, dopamin\u00e9rgicas de la substancia nigra y colin\u00e9rgicas basales telencef\u00e1licas respectivamente. La supervivencia y el mantenimiento de muchas de estas neuronas depende de las neurotrofinas. De ah\u00ed deriva el inter\u00e9s social de su estudio. Pero la nt-3 en concreto, ha sido relacionada con el mantenimiento de ciertas capacidades visuales en el adulto y se ha visto adem\u00e1s que sus niveles se incrementan en un entorno estimulante, lo que la conecta con procesos de  aprendizaje.  nuestra hip\u00f3tesis de partida fue que la carencia de nt-3 en ratones provoca anomal\u00edas cerebrales que afectan a la supervivencia y a la diferenciaci\u00f3n neuronal de distintos centros nerviosos. La determinaci\u00f3n de estas anomal\u00edas revel\u00f3 el papel que la nt-3 juega en el desarrollo y mantenimiento del cerebro.    resultados  1. En primer lugar nos planteamos detectar las fuentes de nt3 en base al patr\u00f3n de expresi\u00f3n de la betagalactosidasa en ratones transg\u00e9nicos heterocig\u00f3ticos (nt+\/-) en los que el vector lacz ha reemplazado al ex\u00f3n nt-3. Para ello he realizado series histol\u00f3gicas de cerebros incluidos en parafina procedentes de estos de estos ratones. En total  series horizontales y transversales de estadios que van desde 12.5 d\u00edas embrionarios (e) a postnatal de 1 d\u00eda (p1). El objetivo fue obtener los embriones homocigotos (nt-3 -\/-) para poder caracterizar el fenotipo. La regi\u00f3n de estudio fue el sistema olfativo. El porcentaje de mutantes nulos para nt-3 fue muy bajo, esto es debido a que estos embriones mueren en estadio muy temprano e13.5.  2. En paralelo hemos realizado una colecci\u00f3n histol\u00f3gica completa de cerebro embrionario de rat\u00f3n no transg\u00e9nico, desde el estadio e12.5 hasta el e18.5, que han sido te\u00f1idas con t\u00e9cnicas histol\u00f3gicas de rutina. El objetivo ha sido el de poder disponer de series testigo que nos permitan comparar el patr\u00f3n citoarquitect\u00f3nico de los cerebros transg\u00e9nicos y no transg\u00e9nicos.  3. Algunas de estas series han sido procesadas con t\u00e9cnicas inmunohistoqu\u00edmicas para probar la expresi\u00f3n de  algunos  marcadores moleculares en poblaciones emisoras o receptoras de nt3. Los marcadores utilizados han sido rc2 (marcador de c\u00e9lulas precursoras y glia radial temprana),  nt3 (neuronas), calbindina y calretinina (prote\u00ednas de uni\u00f3n al calcio citoesquel\u00e9ticas). El objetivo \u00faltimo de esta aproximaci\u00f3n es ver si la expresi\u00f3n de alguno de estos marcadores se altera en los cerebros trang\u00e9nicos.  4. Con el prop\u00f3sito de poder disponer en todo momento de una poblaci\u00f3n de ratones trang\u00e9nicos para nuestro estudio, he realizado  cruzamientos  la cepa nt3 con la cepa cd1 y  he aprendido a genotipar los embriones obtenidos en los diferentes estadios.  5. Posteriormente hemos detectado la beta-galactosidasa mediante la reacci\u00f3n de x-gal en cerebros enteros los cuales fueron cortados al vibratomo para ver la expresi\u00f3n de la prote\u00edna. A su vez se hicieron t\u00e9cnicas de inmunohistoqu\u00edmica para marcar el tracto lateral olfatorio (lot), (nf-150 kda, tag-1, l1, etc).  6. Una vez obtenida la expresi\u00f3n de la beta-galactosidasa (y por ende, de la nt-3) en las diferentes regiones cerebrales, me  he centrado en caracterizar su expresi\u00f3n en relaci\u00f3n a la proyecci\u00f3n olfativa. Las c\u00e9lulas que forman esta proyecci\u00f3n se denominan neuronas mitrales, para caracterizar que su supervivencia depende la nt-3 hemos realizado cultivos celulares de bulbos olfatorios de estadio e14.5, periodo en el cual la proyecci\u00f3n inerva el target. Estos culltivos se realizan en presencia y ausencia de la nt-3, tambi\u00e9n se  han inclu\u00eddo bdnf, y ngf como control. Una vez las c\u00e9lulas han crecido, se realiza la t\u00e9cnica inmunol\u00f3gica correspondiente y se procede al recuento para ver la supervivencia y muerte celular o apopt\u00f3sis. En este caso hemos utilizado como marcadores de mitrales la prote\u00edna reelin, tuj-1, map-2.  7. La morfolog\u00eda de los axones con y sin neurotrofinas la hemos visto haciendo cultivo de explantes de bulbo olfatorio del mismo estadio e 14.5, comprobando la diferencia en el crecimiento y la ramificaci\u00f3n seg\u00fan se a\u00f1ada una neurotrofina u otra.  8. Las poblaciones receptoras de nt-3 se han detectado mediante la de rt-pcr, usando los primers correspondientes para trk c (receptor espec\u00edfico para nt-3) los cuales se han sintetizado espec\u00edficamente para este ensayo. La regi\u00f3n de la cual se ha obtenido el rna de la regi\u00f3n a estudio es la v\u00eda olfatoria.  9. En el \u00faltimo a\u00f1o empec\u00e9 la caracterizaci\u00f3n del cerebro adulto, centr\u00e1ndonos en el estudio de nt3 en el bulbo olfatorio adulto (ob) y la zona subventricular (sez). Para saber si la neurotrofina tiene alg\u00fan papel en la neurog\u00e9nesis adulta a partir de las c\u00e9lulas madre neurales (anscs) que se encuentran en estas regiones. Para ello he analizado la auto-renovaci\u00f3n, proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas madre neurales de la sez y del ob, tanto in vivo como in vitro.  10. Hemos analizado auto-renovaci\u00f3n de las anscs tanto del fenotipo salvaje como del heterocigoto (nt+\/-) y con la adici\u00f3n de la prote\u00edna ex\u00f3gena a los cultivos celulares de las anscs de la sez y ob. Para ver si la proliferaci\u00f3n del mutante  se ve afectada, hemos realizado un r\u00e9gimen de inyecciones de brdu (bromodeoxiuridina) a los animales. Finalmente con tinciones inmunohistoqu\u00edmicas para brdu hemos visto el cambio en la proliferaci\u00f3n de las c\u00e9lulas madre, tanto in vivo como in vitro.  11. Se ha analizado la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas madre neurales adultas y la multipotencia para ver su capacidad de dar neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. De esta manera, vemos si la neurog\u00e9nesis en el bulbo olfatorio de ve afectada.  12. Finalmente realizamos un estudio para detectar la fuente de la neurotrofina que captan las c\u00e9lulas madre de la sez y del ob y que es capaz de modificar la auto-renovaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de las mismas.  conclusiones  1. La expresi\u00f3n de la nt-3 en el desarrollo embrionario tiene un patr\u00f3n temporal y espacial espec\u00edfico para cada regi\u00f3n cerebral. Su nivel de expresi\u00f3n var\u00eda con la edad del individuo, siendo m\u00e1s elevado en las estructuras que forman parte del sistema l\u00edmbico (hc, cx y sp) y las regiones diana de las proyecciones principales del ob, entre las que se encuentran: aon, tt, dpc, tu, pir y ent.  2. La s\u00edntesis de la prote\u00edna en la oc, la presencia de la prote\u00edna en las c\u00e9lulas mitrales del ob que inervan estas c\u00e9lulas y los datos obtenidos in vitro, indican que nt-3 regula la supervivencia de las neuronas de proyecci\u00f3n del ob principal. A su vez, la disminuci\u00f3n del volumen del ob en ausencia de nt-3 sugiere que esta prote\u00edna es necesaria para la correcta morfog\u00e9nesis de esta estructura. Por otro lado, la presencia de nt-3 en c\u00e9lulas de las diferentes capas del ob indica que la mol\u00e9cula podr\u00eda estar implicada en la supervivencia y diferenciaci\u00f3n de otras neuronas y de c\u00e9lulas gliales, especialmente, oligodendrocitos.  3. La expresi\u00f3n de nt-3 en las c\u00e9lulas piramidales de la oc, indica ciertas funciones locales en el establecimiento de las conexiones y la transmisi\u00f3n sin\u00e1ptica con los axones del lot. Incluso influir en la regulaci\u00f3n autocrina de las propias c\u00e9lulas piramidales de corteza, ya que estas c\u00e9lulas comienzan a sintetizar la prote\u00edna desde estadios muy tempranos al tiempo que comienza el proceso de diferenciaci\u00f3n.   4. La nt-3, es sintetizada por los endotelios, los plexos coroideos, as\u00ed como algunas c\u00e9lulas del septum  y act\u00faa como un regulador natural del comportamiento de las c\u00e9lulas madre neurales adultas del nicho neurog\u00e9nico de la sez, controlando la entrada en ciclo de estas celulas.   5. La mol\u00e9cula de nt-3 se comporta como un factor de nicho regulando la auto-renovaci\u00f3n de las nscs. Act\u00faa espec\u00edficamente en las c\u00e9lulas b manteni\u00e9ndolas en un estado quiescente e inhibiendo las divisiones de tipo sim\u00e9trico. Este efecto de freno en la entrada en ciclo puede suponer un punto de control esencial contra la proliferaci\u00f3n incontrolada de las c\u00e9lulas.  6. La nt-3 interviene en el mantenimiento del potencial de las nscs, ya que el exceso de divisiones sim\u00e9tricas por falta de nt-3, conduce al agotamiento de los astrocitos proliferantes provocando su conversi\u00f3n en  astrocitos maduros.   7. La presencia de la nt-3 en los neuroblastos derivados de la sez que migran a trav\u00e9s del rms hacia el ob, indica que muy posiblemente esta mol\u00e9cula regula la supervivencia de estas c\u00e9lulas al igual que ocurre en determinadas neuronas del ob embrionario.  8. Los oligodendrocitos originados en la sez y localizados en el cuerpo calloso est\u00e1n regulados por la nt-3. Ya que la falta de la mol\u00e9cula conduce a un decremento en la proliferaci\u00f3n de estas c\u00e9lulas. Es probable por tanto, que despu\u00e9s de un proceso de desmielinizaci\u00f3n la nt-3 contribuya a la oligodendrog\u00e9nesis adulta.  9. El ob adulto contiene c\u00e9lulas nscs locales, que cumplen las propiedades de c\u00e9lula madre en cuanto su capacidad de auto-renovaci\u00f3n y el potencial de generar neuronas y c\u00e9lulas gliales. A pesar de las similitudes que comparten estas c\u00e9lulas con las localizadas en la sez, su actividad proliferativa est\u00e1 aumentada, y se dividen in vitro incluso sin factores mitog\u00e9nicos, por tanto, las nscs del ob tienen caracter\u00edsticas espaciales y temporales propias de su lugar de origen.  10. Nt-3 influye en el modo de divisi\u00f3n de las nscs localizadas en el ob y la falta de la prote\u00edna acelera la divisi\u00f3n de estas c\u00e9lulas hasta producir su agotamiento a medida que avanza la edad del individuo.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Funcion de la neurotrofina-3 en el desarrollo y mantenimiento de las estructuras olfativas<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Funcion de la neurotrofina-3 en el desarrollo y mantenimiento de las estructuras olfativas <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Ana Cristina Delgado Fumero <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 La laguna<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 17\/04\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Carmen Mar\u00eda Trujillo Trujillo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: pablo Mart\u00edn vasallo <\/li>\n<li>beatriz Rico gozalo (vocal)<\/li>\n<li>Carlos Vicario abejon (vocal)<\/li>\n<li>helena Mira aparicio (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Ana Cristina Delgado Fumero Durante el desarrollo del sn un cierto n\u00famero de neuronas mueren de modo 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