{"id":93012,"date":"2018-03-11T10:12:13","date_gmt":"2018-03-11T10:12:13","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/estudio-de-las-funciones-nucleares-de-ikk-alfa-en-el-cancer-colorectal\/"},"modified":"2018-03-11T10:12:13","modified_gmt":"2018-03-11T10:12:13","slug":"estudio-de-las-funciones-nucleares-de-ikk-alfa-en-el-cancer-colorectal","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/barcelona\/estudio-de-las-funciones-nucleares-de-ikk-alfa-en-el-cancer-colorectal\/","title":{"rendered":"Estudio de las funciones nucleares de ikk alfa en el c\u00e1ncer colorectal"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Vanessa Fern\u00e1ndez Majada <\/strong><\/h2>\n<p>Las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer colorrectal adquieren el fenotipo tumoral debido a la acumulaci\u00f3n de mutaciones en genes espec\u00edficos. Las mutaciones m\u00e1s prevalentes en el c\u00e1ncer de colon se produce en el gen apc (adenomatous polyposis coli), que inducen la acumulaci\u00f3n  de \u00edY-catetina nuclear (volgestein bet al., Trends genetics 1993). No obstante, la transcripci\u00f3n dependiente de \u00edY-catetina no es el \u00fanico requerimiento para la progresi\u00f3n del c\u00e1ncer colorrectal ja que la inhibici\u00f3n de la actividad \u00c2\u00bf-secretasa (la cual regula la v\u00eda de notch) reduce la tumorig\u00e9nesis de los ratones apcmin\/+. En cambio la activaci\u00f3n de notch en el intestino bloquea la diferenciaci\u00f3n de c\u00e9lulas secretoras, y causa la expansi\u00f3n del comportamiento de progresiones inmaduros (van es jh et al., Nature 2005) (fre s et al., Nature 2005).  adem\u00e1s de los factores de transcripci\u00f3n, existen complejos multiproteicos, que incluyen correspresores nucleares (n-cors) y dedeaetilasas de historias (hdacs) responsables del silenciamiento de determinados grupos de genes, mediante el cual regulan procesos muy importantes como: la diferenciaci\u00f3n celular, el desarrollo embrionario y la homestai tisular. El reclutamiento de correpresores transcripcionales, ncor y smrt, en determinados promotores viene determinado por la interraci\u00f3n f\u00edsica de los represores transcripcionales, ncor y smrt, en determinados promotores viene determinado por la interraci\u00f3n f\u00edsica de los represores a factores de transcripci\u00f3n, entre los cuales encontramos:myod, p65 i rbpjk.  la activaci\u00f3n de la v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n de nk\u00c2\u00bfb est\u00e1 implicada en la respuesta inmune e inflamatoria, as\u00ed como en el desarrollo de tumores de mama, h\u00edgado y intestino (suh j et al., Prostate 2002; greten f et al., Cell 2004). La v\u00eda de nk\u00c2\u00bfb se activa, en respuesta a diferentes est\u00edmulos, a trav\u00e9s del complejo ikk, que fosforila al represor de nk\u00c2\u00bfb, i\u00c2\u00bfb\u00c2\u00bf, induciendo su degradaci\u00f3n v\u00eda proteosoma, la translocaci\u00f3n a n\u00facleo de nk\u00c2\u00bfb, y la activaci\u00f3n del programa g\u00e9nico correspondiente.  recientemente se han descrito diferentes sustratos nucleares para las quinasas ikk, entre los cuales destacan a histona h3 (ser10) (anest et al., Nature 2003; yamamoto et al., Nature 2003; anest et al., Jbio chem 2004) y el receptor transcripcional smrt (ser2410) (hober et al., Moll cell 2004). Trabajos previos de nuestro laboratorio demuestrn que las prote\u00ednas ikk se reclutan en el promotor de hes1 y herp2, genes diana de notch, en respuesta a la activaci\u00f3n por tnf\u00c2\u00bf, coincidiendo con la liberaci\u00f3n de complejos represores de la cromatina y la activaci\u00f3n transcripcional de dichos genes (aguilera et al., Pnas 2004).  el objetivo principal de esta tesis es determinar si la ikk realiza alg\u00fan papel en la regulaci\u00f3n de los genes diana de notch en el c\u00e1ncer de colon, y si es as\u00ed, cuales son los mecanismos de activaci\u00f3n de las ikks en estas c\u00e9lulas de c\u00e1ncer presentan una activaci\u00f3n an\u00f3mala de la ikk\u00c2\u00bf a nivel nuclear, que induce la fosforilaci\u00f3n del represor transcripcional smrt. Hemos demostrado que en tumores colorectales, la ikk\u00c2\u00bf  se recluta en los promotores de genes de la familia de notch como: hes1, hes5 y herp2, coincidiendo con la liberaci\u00f3n del respresor smrt de estos promotores y con su activaci\u00f3n trancripcional. La inhibici\u00f3n transcripcional de la actividad ikk reestablece la uni\u00f3n de smrt a estos promotores, reprimiendo su activaci\u00f3n. \u00e9ste fen\u00f3meno es concomitante con una disminuci\u00f3n de la proliferaci\u00f3n y un incremento de la apoptosis de las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de colon. El tratamiento con inhibidores de la actividad ikk es suficiente para frenar el crecimiento de tumores implantados en ratones inmunodeprimidos (fern\u00e1ndez-majada et al., Pnas 2007). De forma similar, hemos demostrado que la ikk\u00c2\u00bf del n\u00facleo de c\u00e9lulas tumorales de colon fosforila al represor ncor, hom\u00f3logo de smrt, creando un sitio para la uni\u00f3n de las prote\u00ednas 14-3-3 que inducen el exporte del represor al citoplasma celular (fern\u00e1ndez-majada et al., Cell cycle 2004).  actualmente nuestros esfuerzos se centran en determinar los mecanicos que inducen la activaci\u00f3n de las propiedades tumorig\u00e9nicas de la ikk\u00c2\u00bf  en el c\u00e1ncer colorrectal. Nuestros resultados m\u00e1s recientes indican que en las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer de colon existe una forma truncada de la ikk\u00c2\u00bf de unos 45kd (p45\/ikk\u00c2\u00bf), a la que le faltan los dominios de regulaci\u00f3n pero conserva intacto el dominio quinasa. Esta ikk\u00c2\u00bf de 45 kd representa la mayor parte de ikk actividad del n\u00facleo de las c\u00e9lulas tumorales, y podr\u00eda ser el resultado del procesamiento proteol\u00edtico de la ikk\u00c2\u00bf  entera. Nuestros resultados sugieren que las caracter\u00edsticas bioqu\u00edmicas de la p45\/kk\u00c2\u00bf difieren de los de la ikk\u00c2\u00bf entera, y que esto determina que sus funciones sean tambi\u00e9n distintas. En este sentido sabemos que mientras que la ikk\u00c2\u00bf entera es la que forma parte del complejo de quinasas reguladoras de la v\u00eda de nf\u00c2\u00bfb, la ikk truncada es la responsable de la fosforilaci\u00f3n de represores. A\u00fan m\u00e1s interesante, creemos que la ikk\u00c2\u00bf truncada coopera con k-ras m\u00e1s eficientemente que la prote\u00edna entera en la generaci\u00f3n de focos de transformaci\u00f3n.  bibliograf\u00eda:  aguilera, c.,R. Hoya-arias, et al. (2004). \u00abRecruitment of lkappabalpha to the hes 1 promoter is associated with transcripcional repression. \u00abProc natl acad sci u s a 101(47): 16537-42. anest, v., P.C. Cogwell, et al. (2004). \u00abIkkalpha and p65\/rela contribuye to optimal egf-induced c-fos gene expresi\u00f3n independent of lkappa balpha degradation.\u00bb J biol chem anest, v., J.L. Hanson et al. (2003). \u00abA nucleosomal function for lkappab kinase-alpha in nf-kappab-dependent gene expresi\u00f3n.\u00bb Nature 423 (6940):659-63 fernandez-madaja, v.,C. Aguilera, et al. (2007). \u00abNuclear ikk activity leads to dysregulated notch-dependent gene expression in colorrectal cancer. \u00abProceeding of the national academy of sciences, usa. 104 (276-281) fern\u00e1ndez-madaja v., Pujades j., Et al. (2007). \u00abAberrant cytoplasmic localization of n-cor in colorectal tumors. \u00abCell cycle 6:14 (1748-1752) fre,s.M. Huyghe, et al. (2005). \u00abNotch signals control the fate of immature progenitor cells in the intestine\u00bb. Nature435(7044):964-8. greten, f. R., L. Eckmann, et al. (2004). \u00abIkkbeta links inflammation and tumorigenesis in a mouse modelo f colitis-associated cancer. \u00abCell 118 (3): 285-96. hoberg, j.E.,A.E. Popko, et al. (2006). \u00abIkappab kinase alpha-mediated derepression of smrt potenciales acetylation of rela\/p65 by p300.\u00bbMoll cell biol 26(2): 457-71 hoberg, j.E.,A.E. Yeung, et al. (2004).\u00bbSmith derepression by the kappab kinase alpha: a prerequisite to nf-kappab trancription and survival.\u00bbMol cell 16 (2): 245-55 suh,j.,F. Payvandi, et al. (2002).\u00bbMechanisms of constitutive nf-kappab activation in human prostate cancer cells.\u00bb Prostate 52 (3): 183-200. van es jh.,Van gijn me riccio o et al. (2005). \u00abNotch\/gamma-secretase inhibition turns proliferative cells in intestinal crypts and adenomes into globest cells\u00bb.Nature 435 (7044): 959-63. vogelstein,b. And k.W.Kinzler (1993).\u00bbThe multistep nature of cancer.\u00bb Trends genest 9 (4): 138-41. yamamoto, y., U.N. Verma, et al. (2003).\u00bbHistone h3 phosphorylation by ikk-alpha is critical for cytokine-induced gene expression.\u00bbNature 423 (6940):655-9<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Estudio de las funciones nucleares de ikk alfa en el c\u00e1ncer colorectal<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Estudio de las funciones nucleares de ikk alfa en el c\u00e1ncer colorectal <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Vanessa Fern\u00e1ndez Majada <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 27\/04\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Anna Bigas Salvans<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: joan Albanell mestres <\/li>\n<li>mireia Du\u00f1ach masJuan (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Vanessa Fern\u00e1ndez Majada Las c\u00e9lulas de c\u00e1ncer colorrectal adquieren el fenotipo tumoral debido a la acumulaci\u00f3n de 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