{"id":93384,"date":"2018-03-11T10:12:43","date_gmt":"2018-03-11T10:12:43","guid":{"rendered":""},"modified":"2018-03-11T10:12:43","modified_gmt":"2018-03-11T10:12:43","slug":"nuevas-aportaciones-en-la-busqueda-de-antipsicoticos-ata%c2%adpicos-de-estructura-referible-a-butirofenona-preparacion-de-nuevas-aminobutirofenonas-sustituidas-como-ligandos-de-receptores-de-dopamina","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica-organica\/nuevas-aportaciones-en-la-busqueda-de-antipsicoticos-ata%c2%adpicos-de-estructura-referible-a-butirofenona-preparacion-de-nuevas-aminobutirofenonas-sustituidas-como-ligandos-de-receptores-de-dopamina\/","title":{"rendered":"Nuevas aportaciones en la b\u00fasqueda de antipsic\u00f3ticos at\u00edpicos de estructura referible a butirofenona. preparaci\u00f3n de nuevas aminobutirofenonas sustituidas como ligandos de receptores de dopamina y serotonina"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Mar\u00eda Torrado Tanoira <\/strong><\/h2>\n<p>Desde hace a\u00f1os, en nuestro laboratorio se viene trabajando en la b\u00fasqueda de nuevas estructuras con actividad neurol\u00e9ptica derivadas del farmac\u00f3foro butirofen\u00f3nico presente en el haloperidol. Sobre este f\u00e1rmac\u00f3foro hemos llevado a cabo una estrategia de rigidificaci\u00f3n estructural con el fin de buscar la conformaci\u00f3n activa del farmac\u00f3foro. Se han sintetizado compuestos con altas afinidades por receptores 5-ht2a y d2, que han mostrado un buen perfil de antipsic\u00f3tico at\u00edpico con \u00edndices de meltzer en algunos casos similares o superiores al de la clozapina. la familia de an\u00e1logos butirofen\u00f3nicos de conformaci\u00f3n restringida escogida para llevar a cabo este estudio en la presente memoria son las 3-aminometiltetralonas, algunas de las cuales muestran buenas afinidades por receptores de dopamina y serotonina. En este trabajo se realiz\u00f3 el estudio de la influencia que ejercen sustituyentes en el anillo arom\u00e1tico sobre la afinidad por esos receptores, sintetizando as\u00ed 3-aminometiltetralonas 6-fenil y 6-acetil sustituidas para conocer su comportamiento farmacol\u00f3gico, y, por comparaci\u00f3n con las correspondientes tetralonas no sustituidas, poder obtener conclusiones sobre el posible efecto causado por diferentes grupos en el anillo de benceno.  se prepar\u00f3 el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluorometansulfoniloxi)-naftalen-2-carboxilato de metilo (5) producto clave en la presente tesis para la obtenci\u00f3n de las aminas finales y para la s\u00edntesis de productos mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio.  se acoplaron diferentes grupos funcionales al triflato 5 mediante reacciones de acoplamiento cruzado de paladio, empleando diferentes metodolog\u00edas (suzuki, stille, sonogashira&#8230;): Se introdujeron grupos arilo en la posici\u00f3n 7 del triflato 5, sintetizando: el 4-oxo-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (6); el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(tien-2-il)naftalen-2-carboxilato de metilo (7) y el compuesto 4-oxo-7-(furan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (8); se introdujeron los grupos vinil y acetil en la posici\u00f3n 7 del triflato 5: prepar\u00e1ndose el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-vinilnaftalen-2-carboxilato de metilo (9) y el 7-acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (11); se logr\u00f3 introducir grupos alquinilo en la posici\u00f3n 7 del triflato 5; se obtuvo el 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (12) y se prepar\u00f3 el \u00e1cido 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-nafatlen-2-carbox\u00edlico (14); se introdujo el grupo ciano en la posici\u00f3n 7 del triflato 5 obteniendo el 7-ciano-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (15); se introdujo el grupo amino en la posici\u00f3n 7 del triflato 5 mediante la reacci\u00f3n de buchwald-hartwig obteni\u00e9ndose el 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (17).  se obtuvieron las diferentes aminas finales a partir de los ceto\u00e9steres 6 y 11: 6-fenil-3-[(4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (24a), 6-fenil-3-[(4-(4-fluorbenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (24b), 6-acetil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (25a), y 6-acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidronafta-len-1-ona (25b).  una vez sintetizadas estas cuatro aminas se realiz\u00f3 el estudio de la afinidad sobre receptores d2 de dopamina, y 5-ht2a y 5-ht2c de serotonina. Todas las 3-aminometiltetralonas sintetizadas inhibieron la uni\u00f3n de [3h]-ketanserina a los receptores 5-ht2a humanos con valores de pki comprendidos entre 6.2 y 7.8, siendo superiores al del haloperidol (pki = 6.78) pero alejados de los que presentan los antipsic\u00f3ticos at\u00edpicos risperidona (pki = 9.3) y clozapina (pki = 8.04). En la uni\u00f3n de [3h]-mesulergina a receptores 5-ht2c humanos, solamente el compuesto finale 25a ha inhibido esta fijaci\u00f3n con un pki = 6.5, valor superior al del haloperidol (pki = 5.14), pero inferiores a los de la risperidona (pki = 8.13) y la clozapina (pki = 7.98). Los compuestos 24a, 25a y 25b inhibieron la uni\u00f3n de [3h]-espiperona a receptores d2 de dopamina, con valores de pki entre 7.30 y 7.76, superiores al de la clozapina (pki = 6.65). Mientras que 24b no mostr\u00f3 afinidad por estos receptores.  la relaci\u00f3n pki 5-ht2a\/pki d2 (\u00edndice de meltzer) para los compuestos 24a, 25a y 25b, por ser inferior a 1.10, es predictiva de un perfil antipsic\u00f3tico t\u00edpico.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Nuevas aportaciones en la b\u00fasqueda de antipsic\u00f3ticos at\u00edpicos de estructura referible a butirofenona. preparaci\u00f3n de nuevas aminobutirofenonas sustituidas como ligandos de receptores de dopamina y serotonina<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Nuevas aportaciones en la b\u00fasqueda de antipsic\u00f3ticos at\u00edpicos de estructura referible a butirofenona. preparaci\u00f3n de nuevas aminobutirofenonas sustituidas como ligandos de receptores de dopamina y serotonina <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Mar\u00eda Torrado Tanoira <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Santiago de compostela<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 20\/05\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Enrique Ravi\u00f1a Rubira<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: ram\u00f3n Estevez cabanas <\/li>\n<li>Mar\u00eda del carmen Avenda\u00f1o l\u00f3pez (vocal)<\/li>\n<li>Antonio Monge vega (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Mar\u00eda Quintela l\u00f3pez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Mar\u00eda Torrado Tanoira Desde hace a\u00f1os, en nuestro laboratorio se viene trabajando en la b\u00fasqueda de nuevas 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