{"id":93757,"date":"2009-05-06T00:00:00","date_gmt":"2009-05-06T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/diseno-sa%c2%adntesis-y-actividad-antitumoral-de-un-inhibidor-de-la-dihidrofolato-reductasa-derivado-de-las-catequinas-del-te-para-el-tratamiento-del-melanoma\/"},"modified":"2009-05-06T00:00:00","modified_gmt":"2009-05-06T00:00:00","slug":"diseno-sa%c2%adntesis-y-actividad-antitumoral-de-un-inhibidor-de-la-dihidrofolato-reductasa-derivado-de-las-catequinas-del-te-para-el-tratamiento-del-melanoma","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/bioquimica\/diseno-sa%c2%adntesis-y-actividad-antitumoral-de-un-inhibidor-de-la-dihidrofolato-reductasa-derivado-de-las-catequinas-del-te-para-el-tratamiento-del-melanoma\/","title":{"rendered":"Dise\u00f1o, s\u00edntesis y actividad antitumoral de un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, derivado de las catequinas del t\u00e9, para el tratamiento del melanoma"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Luis F. S\u00e1nchez Del Campo Ferrer <\/strong><\/h2>\n<p>Recientemente, nuestro grupo de investigaci\u00f3n, ha demostrado la actividad antifolato de varias catequinas del t\u00e9. La epicatequina galato (ecg) y la epigalocatequina galato (egcg) son inhibidores de la dihidrofolato reductasa (dhfr) y son capaces de producir un bloqueo celular del ciclo del \u00e1cido f\u00f3lico, lo que explica sus propiedades antitumorales, antiinflamatorias y antibacterianas. Sin embargo, y aunque las catequinas naturales del t\u00e9 muestran actividad antitumoral, \u00e9stas tienen una serie de limitaciones para su utilizaci\u00f3n in vivo. Estas mol\u00e9culas son altamente inestables y presentan problemas de transporte celular y, por lo tanto, de biodisponibilidad. As\u00ed, el objetivo general de esta tesis doctoral fue sintetizar nuevos inhibidores de la dhfr derivados de las catequinas del t\u00e9 para aumentar su estabilidad y biodisponibilidad y que, por lo tanto, pudieran ser m\u00e1s eficaces para la prevenci\u00f3n y el tratamiento del c\u00e1ncer. En una fase inicial, se optimizaron los sistemas para la expresi\u00f3n y purificaci\u00f3n a homogeneidad de la dhfr humana en larvas de gusano de seda (bombyx mori) y la s\u00edntesis y caracterizaci\u00f3n qu\u00edmica de un derivado de la ecg, la 3-o-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-(-)-epicatequina (tmecg). los estudios de las propiedades biol\u00f3gicas de la tmecg mediante ensayos in vitro, con cultivos de c\u00e9lulas e in vivo con ratones modelo permitieron demostrar que este compuesto presentaba una mayor biodisponibilidad que las catequinas naturales del t\u00e9 verde, y que su actividad biol\u00f3gica no se deb\u00eda a sus propiedades antioxidantes o prooxidantes, ni a la inhibici\u00f3n del proteosoma, sino a que era un potente inhibidor de la dhfr humana. La tmecg fue capaz de inhibir el crecimiento de c\u00e9lulas epiteliales de distinto origen, siendo mucho m\u00e1s activo sobre c\u00e9lulas de melanoma, sobre las que induc\u00eda la muerte celular por apoptosis. Esta mayor actividad era debida a su activaci\u00f3n en los melanosomas a un producto quinonico (tmecg-qm), altamente estable, que inhib\u00eda a la dhfr de forma irreversible. La tmecg es, por lo tanto, un antifolato capaz de escapar de los mecanismos de resistencia de las c\u00e9lulas de melanoma frente a este tipo de drogas siendo tambi\u00e9n activo sobre melanomas inducidos en rat\u00f3n, disminuyendo el crecimiento del tumor y la met\u00e1stasis en pulm\u00f3n, sin presentar ning\u00fan efecto t\u00f3xico sobre los animales. En esta memoria, se propone tambi\u00e9n un nuevo mecanismo de resistencia de las c\u00e9lulas de melanoma al metotrexato, que implica a los melanosomas y al receptor de folato alpha como sistema para eliminar este antifolato de las c\u00e9lulas. La tmecg es capaz de bloquear el ciclo de la metionina en c\u00e9lulas de melanoma produciendo una desmetilaci\u00f3n de genes reprimidos que llevan a la apoptosis de estas c\u00e9lulas presentando acciones sin\u00e9rgicas con compuestos que bloquean este ciclo, lo que supone una terapia combinada efectiva contra el melanoma. Por \u00faltimo, se propone una conexi\u00f3n entre la s\u00edntesis de testosterona, la expresi\u00f3n de dhfr y la s\u00edntesis de melaninas as\u00ed como sus implicaciones terap\u00e9uticas para el tratamiento del melanoma con ayuda de antiandr\u00f3genos.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Dise\u00f1o, s\u00edntesis y actividad antitumoral de un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, derivado de las catequinas del t\u00e9, para el tratamiento del melanoma<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Dise\u00f1o, s\u00edntesis y actividad antitumoral de un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, derivado de las catequinas del t\u00e9, para el tratamiento del melanoma <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Luis F. S\u00e1nchez Del Campo Ferrer <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Murcia<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 05\/06\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Jos\u00e9 Neptuno Rodriguez Lopez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: cecilio Jes\u00fas Vidal moreno <\/li>\n<li>Miguel angel Aranda regules (vocal)<\/li>\n<li>Alberto Tarraga tomas (vocal)<\/li>\n<li>Juan Cabezas herrera (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Luis F. 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