{"id":94321,"date":"2018-03-11T10:14:01","date_gmt":"2018-03-11T10:14:01","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/la-malaria-en-pacientes-pediatricos-ingresados-en-un-hospital-de-mozambique-y-el-desarrollo-cla%c2%adnico-de-nuevos-farmacos-antimalaricos\/"},"modified":"2018-03-11T10:14:01","modified_gmt":"2018-03-11T10:14:01","slug":"la-malaria-en-pacientes-pediatricos-ingresados-en-un-hospital-de-mozambique-y-el-desarrollo-cla%c2%adnico-de-nuevos-farmacos-antimalaricos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/parasitologia-humana\/la-malaria-en-pacientes-pediatricos-ingresados-en-un-hospital-de-mozambique-y-el-desarrollo-cla%c2%adnico-de-nuevos-farmacos-antimalaricos\/","title":{"rendered":"La malaria en pacientes pedi\u00e1tricos ingresados en un hospital de mozambique y el desarrollo cl\u00ednico de nuevos f\u00e1rmacos antimal\u00e1ricos"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Enrique Bassat Orellana <\/strong><\/h2>\n<p>A pesar del renovado af\u00e1n por eliminar la malaria de la faz de la tierra, esta hist\u00f3rica enfermedad se mantiene como uno de los principales peligros para la salud infantil en amplias zonas del mundo. Las medidas de control existentes son claramente insuficientes a la hora de reducir globalmente el impacto de esta enfermedad, y a d\u00eda de hoy la malaria es end\u00e9mica en m\u00e1s de 100 pa\u00edses en d\u00f3nde m\u00e1s de la mitad de la poblaci\u00f3n mundial est\u00e1 expuesta al riesgo de infectarse. De hecho, la carga de esta enfermedad en t\u00e9rminos de morbilidad y mortalidad persiste inaceptablemente alta con, anualmente, m\u00e1s de 250 millones de episodios cl\u00ednicos y cerca de un mill\u00f3n de muertes. Mientras que la enfermedad cl\u00ednica puede afectar a cualquier grupo de edad, la mortalidad por malaria se ve esencialmente circunscrita a los ni\u00f1os menores de cinco a\u00f1os infectados por p. Falciparum.  la apasionante y casi palpable perspectiva de una vacuna efectiva contra la malaria, sumada a la promoci\u00f3n de innovadoras estrategias de control como el tratamiento intermitente en lactantes o mujeres embarazadas han centrado, en los \u00faltimos a\u00f1os, el debate cient\u00edfico relacionado con las estrategias de control. En contraste con estas innovadoras estrategias, el control de la malaria se ha visto sin embargo limitado en las \u00faltimas d\u00e9cadas a la identificaci\u00f3n y tratamiento precoz de los episodios cl\u00ednicos y a la reducci\u00f3n del contacto entre el reservorio humano y el vector. A menos que se produzca una importante renovaci\u00f3n y optimizaci\u00f3n del arsenal terap\u00e9utico y de las estrategias frente a esta infecci\u00f3n, acompa\u00f1ado por un despliegue masivo  de las intervenciones en aquellas \u00e1reas d\u00f3nde son m\u00e1s necesarias, la malaria continuar\u00e1 dictando el estado de salud global, y su erradicaci\u00f3n no dejar\u00e1 de ser una utop\u00eda irrealizable a corto plazo. la malaria es una enfermedad potencialmente mortal, y por lo tanto, un requerimiento fundamental para su control es la disponibilidad de f\u00e1rmacos antimal\u00e1ricos efectivos para su tratamiento. El desarrollo de la farmacopea antimal\u00e1rica, estrechamente relacionada a los diferentes conflictos b\u00e9licos del \u00faltimo siglo, ha representado un constante desaf\u00edo y debido a los repetidos problemas de financiaci\u00f3n ha resultado claramente inadecuado, especialmente en comparaci\u00f3n con el desarrollo de f\u00e1rmacos para otras enfermedades. Como ejemplo cabe destacar que, entre los a\u00f1os 1975-1999, apenas 4 de los cerca de 1400 f\u00e1rmacos registrados en el mundo, eran antimal\u00e1ricos. Adem\u00e1s, la aparici\u00f3n de resistencias por parte del par\u00e1sito a los f\u00e1rmacos, un problema creciente y global, resulta un grave peligro para el control de esta infecci\u00f3n, y representa una presi\u00f3n a\u00f1adida para los pocos f\u00e1rmacos efectivos todav\u00eda disponibles. Con todo, en los \u00faltimos a\u00f1os, la malaria se est\u00e1 desprendiendo del status de enfermedad olvidada que arrastraba, e importantes esfuerzos han surgido para el desarrollo e investigaci\u00f3n de nuevos f\u00e1rmacos con actividad antimal\u00e1rica. Basado en el conocimiento adquirido con otras enfermedades infecciosas como la tuberculosis, la organizaci\u00f3n mundial de la salud promulga actualmente que el tratamiento frente a p. Falciparum, la especie responsable de la mayor\u00eda de casos graves y la pr\u00e1ctica totalidad de las muertes, debe basarse en la terapia combinada, incluyendo a ser posible un derivado de las artemisininas. La elecci\u00f3n de los f\u00e1rmacos a combinar debe basarse en la potencial sinergia entre los perfiles farmacocin\u00e9ticos y terap\u00e9uticos de los diferentes componentes, con el objetivo de conseguir una eliminaci\u00f3n de la parasitemia r\u00e1pida, protegiendo al mismo tiempo a los diferentes componentes frente al desarrollo de resistencias. los derivados de las artemisininas son actualmente considerados los antimal\u00e1ricos con mayor eficacia y rapidez de acci\u00f3n. Por esta raz\u00f3n, la mayor\u00eda de pa\u00edses end\u00e9micos los han incluido como primera o segunda l\u00ednea para el tratamiento de casos de malaria no complicada en sus gu\u00edas terap\u00e9uticas, a pesar de su elevado coste en comparaci\u00f3n con otros f\u00e1rmacos antimal\u00e1ricos disponibles. Actualmente, la combinaci\u00f3n de artemether y lumefantrina (coartem\u00c2\u00ae) es la m\u00e1s usada en el \u00e1frica subsahariana, consider\u00e1ndose la combinaci\u00f3n est\u00e1ndar, y existen pocas alternativas disponibles con un perfil de eficacia similar. Frente al riesgo de aparici\u00f3n de resistencias frente a las artemisininas, indicios de las cuales ya han empezado a ser publicados, es necesario promover la investigaci\u00f3n de nuevos f\u00e1rmacos antimal\u00e1ricos o innovadoras combinaciones de los ya existentes. El primer art\u00edculo de esta tesis describe un importante ensayo cl\u00ednico aleatorizado (m\u00e1s de 1500 pacientes), realizado en 5 pa\u00edses africanos, dise\u00f1ado para demostrar la no-inferioridad de la combinaci\u00f3n dihidroartemisina-piperaquina (dha-pqp), manufacturada siguiendo pr\u00e1cticas estandarizadas de producci\u00f3n, frente a la combinaci\u00f3n est\u00e1ndar de al para el tratamiento de ni\u00f1os africanos menores de cinco a\u00f1os con malaria no complicada. La estimaci\u00f3n de la eficacia (corregida mediante determinaci\u00f3n de pcr) de la combinaci\u00f3n dha-pqp fue alta (95.7%) y comparable a la observada para el f\u00e1rmaco control al (95.7%), y por tanto la no-inferioridad pudo ser demostrada estad\u00edsticamente. El perfil de seguridad de ambas combinaciones fue similar, con la mayor\u00eda de efectos adversos detectados de leve o moderada intensidad, y en cualquier caso consistentes con s\u00edntomas atribuibles a la propia infecci\u00f3n. Cabe destacar que la combinaci\u00f3n dha-pqp mostr\u00f3 un mejor efecto profil\u00e1ctico post-tratamiento, sugerido por la reducida incidencia de nuevas infecciones durante los 42 d\u00edas de seguimiento de estos pacientes. Aunque esta mejor prevenci\u00f3n de futuros episodios parece jugar a favor de la nueva combinaci\u00f3n, sobre todo en \u00e1reas de alta transmisi\u00f3n, debe tenerse en cuenta que el grupo tratado con dha-pqp mostr\u00f3 sin embargo una mayor tasa de preValencia de gametocitos durante el seguimiento, factor tambi\u00e9n asociado tradicionalmente con un aumento del riesgo de transmisi\u00f3n. Este estudio, cuyos resultados contribuir\u00e1n de forma determinante para el registro internacional de esta nueva combinaci\u00f3n, confirma que dha-pqp es una nueva opci\u00f3n segura, tolerable, eficaz, y asequible para el tratamiento de la malaria en \u00e1frica.  la eficacia de un f\u00e1rmaco antimal\u00e1rico viene determinada por una serie de caracter\u00edsticas, entre las que se encuentran los patrones de sensibilidad farmacol\u00f3gica mostrados por los par\u00e1sitos, las caracter\u00edsticas farmacocin\u00e9ticas del compuesto y su calidad adecuada, y la toma correcta por parte del paciente. Para actuar de forma eficaz contra el par\u00e1sito infectante, el f\u00e1rmaco debe ser tomado siguiendo la prescripci\u00f3n correcta y ser absorbido satisfactoriamente para as\u00ed lograr unas concentraciones plasm\u00e1ticas \u00f3ptimas para actuar. El adecuado cumplimiento de la prescripci\u00f3n, determinado por la posolog\u00eda, puede por tanto convertirse en un factor determinante para la eficacia del tratamiento. As\u00ed, este correcto cumplimiento puede verse comprometido tanto porque muchos pacientes dejan de tomar las siguientes dosis del tratamiento una vez empiezan a sentirse mejor, como porque no existen formulaciones adecuadas para el tratamiento en ni\u00f1os. Si en el primer art\u00edculo quedaba demostrado que dha-pqp era una buena alternativa en t\u00e9rminos de eficacia antimal\u00e1rica frente a al, es importante destacar que dha-pqp presenta una ventaja a\u00f1adida, que es su posolog\u00eda simplificada, ya que requiere una dosis \u00fanica diaria en vez de dos dosis al d\u00eda, como al. En este sentido, la adherencia y posterior cumplimiento del r\u00e9gimen de tratamiento posiblemente sean mejores. En el segundo art\u00edculo son descritos los resultados de otro importante ensayo cl\u00ednico (900 pacientes) aleatorizado llevado a cabo en 5 pa\u00edses africanos, en el cual fue evaluada la no-inferioridad de una innovadora formulaci\u00f3n pedi\u00e1trica soluble de al, con sabor a cereza, frente a su tradicional formulaci\u00f3n en pastillas, para el tratamiento de episodios de malaria no complicados en ni\u00f1os menores de 12 a\u00f1os de edad. El ensayo mostr\u00f3 una adecuada tolerancia de la nueva formulaci\u00f3n, sin apenas efectos secundarios importantes, y con una estimaci\u00f3n de la eficacia similar y alta para ambas formulaciones (97.8% al soluble, 98.5% al en pastillas), confirmando de forma estad\u00edstica la no-inferioridad del f\u00e1rmaco a estudio. Esta nueva formulaci\u00f3n soluble, m\u00e1s adecuada para su uso en ni\u00f1os, puede contribuir a mejorar el cumplimiento terap\u00e9utico, y por tanto deber\u00eda ser una alternativa \u00fatil a las pastillas convencionales de al, mucho m\u00e1s dif\u00edciles de ingerir por los ni\u00f1os.  los resultados de estos dos ensayos, reflejados en el art\u00edculo 1 y el art\u00edculo 2 de esta tesis, aportan a la comunidad de malari\u00f3logos datos relevantes desde el punto de vista de salud p\u00fablica sobre nuevas alternativas al actual arsenal limitado de f\u00e1rmacos antimal\u00e1ricos.   la presentaci\u00f3n cl\u00ednica de la malaria, y por lo tanto su pron\u00f3stico, son variables y, pueden depender de muchos factores entre los cuales destacan la intensidad de transmisi\u00f3n, la especie de plasmodio infectante, las caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas de la poblaci\u00f3n, el comportamiento poblacional a la hora de procurar servicios sanitarios, el manejo a nivel local de la enfermedad y  la coexistencia simult\u00e1nea de otras enfermedades en el paciente. Existen pocas descripciones sistem\u00e1ticas de la presentaci\u00f3n cl\u00ednica de la malaria en \u00e1reas end\u00e9micas africanas, y todav\u00eda no existe un concierto generalizado y consensuado acerca de cu\u00e1les deber\u00edan ser los criterios cl\u00ednicos usados para categorizar un caso de malaria como grave. El conocimiento detallado de la presentaci\u00f3n cl\u00ednica de la malaria grave y las implicaciones pronosticas de sus diferentes s\u00edntomas y signos cl\u00ednicos puede contribuir a la comprensi\u00f3n de su fisiopatolog\u00eda, y por tanto dirigir de forma m\u00e1s adecuada y apoy\u00e1ndose en la evidencia, las intervenciones terap\u00e9uticas o de prevenci\u00f3n. El tercer art\u00edculo de esta tesis es una descripci\u00f3n de la presentaci\u00f3n cl\u00ednica de la malaria grave en un hospital rural en mozambique, con especial \u00e9nfasis en detallar los factores de riesgo asociados con un pron\u00f3stico desfavorable. Tambi\u00e9n son presentadas tasas de incidencia comunitarias de malaria grave, un indicador \u00fatil de la carga de malaria en la comunidad. En este hospital, alrededor de la mitad de los ingresos pedi\u00e1tricos (49.1%) fueron hospitalizados debido a su episodio de malaria, y m\u00e1s de una cuarta parte de todos los casos de malaria cumpl\u00edan criterios de gravedad. Hasta un 18.7% de todas las muertes hospitalarias fueron atribuibles a malaria, y la tasa de letalidad calculada para malaria grave fue de 4.4%, con m\u00e1s de la mitad de las muertes por malaria aconteciendo en las primeras 48 horas de ingreso, una ventana demasiado corta para el correcto funcionamiento de los tratamientos antimal\u00e1ricos. Por este motivo, la promoci\u00f3n de medidas enfocadas a la detecci\u00f3n precoz de la malaria grave, a nivel de centros de salud o incluso comunitario, y el tratamiento anticipatorio con una primera dosis de antimal\u00e1rico eficaz de camino al hospital podr\u00edan mejorar las probabilidades de supervivencia de estos pacientes graves. Este estudio destaca adem\u00e1s que en manhi\u00ed\u00a7a, la carga de enfermedad y mortalidad por malaria disminuye con la edad, afectando principalmente a los ni\u00f1os m\u00e1s peque\u00f1os, con una incidencia m\u00e1xima en los menores de dos a\u00f1os de edad. El art\u00edculo concluye que las estrategias de intervenci\u00f3n deben ser dirigidas a este grupo de edad, y que intervenciones como el tratamiento preventivo intermitente en lactantes (ipti) pueden por tanto tener un impacto cr\u00edtico a la hora de reducir la carga de enfermedad en esta \u00e1rea. A pesar de que la carga de enfermedad disminuye con la edad, este estudio destaca por fin que los ni\u00f1os m\u00e1s mayores no deben ser olvidados en la planificaci\u00f3n de estrategias frente a la malaria, ya que tambi\u00e9n sufren una importante carga de la enfermedad, con hasta un 10% de las muertes por malaria evidenciables en este grupo de edad.  en la mayor\u00eda de pa\u00edses en v\u00edas de desarrollo, en d\u00f3nde la transici\u00f3n demogr\u00e1fica todav\u00eda no ha ocurrido, las principales causas de mortalidad infantil son enfermedades infecciosas. La organizaci\u00f3n mundial de la salud ha producido hist\u00f3ricamente revisiones peri\u00f3dicas que desglosan de forma adecuada las principales causas de mortalidad infantil en las diferentes regiones del mundo. La malaria, junto con las infecciones bacterianas (siendo su paradigma las neumon\u00edas bacterianas) se mantienen como las dos principales causas de morbilidad y mortalidad infantil en \u00e1frica. A pesar de las dificultades inherentes para su correcto diagn\u00f3stico, las infecciones bacterianas invasivas son consideradas como una de las principales causas de ingreso y mortalidad hospitalarias, siendo s. Pneumoniae y salmonella las bacterias consistentemente reportadas como principales microorganismos aislados en ni\u00f1os africanos. A pesar de que el impacto de la infecci\u00f3n por ciertos microorganismos en la salud infantil ha sido bien descrito, el diagnostico etiol\u00f3gico preciso en la gran mayor\u00eda de zonas rurales de los pa\u00edses africanos sigue present\u00e1ndose como un enorme desaf\u00edo. Por ejemplo, los signos y s\u00edntomas cl\u00ednicos de la malaria son poco espec\u00edficos, y comunes a los de la mayor\u00eda de otras enfermedades infecciosas pedi\u00e1tricas. Al mismo tiempo, en las zonas m\u00e1s rurales, las facilidades diagn\u00f3sticas son inexistentes, y el manejo de los pacientes se decide en base de la presencia o ausencia de signos y s\u00edntomas cl\u00ednicos. Precisamente, en esta premisa se basan las gu\u00edas de manejo integrado de las enfermedades pedi\u00e1tricas (imci), que sugieren que en zonas end\u00e9micas para malaria, todo ni\u00f1o con fiebre deber\u00e1 ser tratado con antimal\u00e1ricos. Adem\u00e1s, como consecuencia del desarrollo de la inmunidad natural adquirida frente a la malaria, es relativamente frecuente detectar parasitemias mal\u00e1ricas perif\u00e9ricas sin ninguna traducci\u00f3n cl\u00ednica asociada. Todos estos factores contribuyen a la incertidumbre diagn\u00f3stica alrededor de una enfermedad como la malaria en las \u00e1reas end\u00e9micas, y dificultan en gran medida la clasificaci\u00f3n etiol\u00f3gica precisa de las enfermedades pedi\u00e1tricas causantes de la sintomatolog\u00eda cl\u00ednica. Como consecuencia directa de esta incertidumbre diagn\u00f3stica, ni\u00f1os con sintomatolog\u00eda poco especifica compartida por varias enfermedades acaban recibiendo de forma simult\u00e1nea antibi\u00f3ticos y antimal\u00e1ricos, incluso si esto significa un mal uso de las escasas opciones terap\u00e9uticas disponibles en estos pa\u00edses. Para acabarlo de complicar,  se ha sugerido que la presencia de par\u00e1sitos de malaria puede predisponer a la aparici\u00f3n de otras infecciones sobrea\u00f1adidas, como por ejemplo una bacteremia. Por otro lado, la presencia de una bacteriemia concomitante podr\u00eda hipot\u00e9ticamente aumentar la severidad de un episodio no complicado de malaria convirti\u00e9ndolo en potencialmente letal. En este sentido, parece por tanto necesario producir datos relevantes describiendo la interacci\u00f3n y el grado de solapamiento entre las infecciones bacterianas y la malaria, con especial \u00e9nfasis en las implicaciones pronosticas de su coexistencia. El cuarto y \u00faltimo art\u00edculo de esta tesis versa sobre la relaci\u00f3n entre malaria grave y las infecciones bacterianas invasivas en ni\u00f1os menores de cinco a\u00f1os de edad ingresados en el hospital rural de manhi\u00ed\u00a7a, mozambique. Este estudio concluye que esta coexistencia es frecuente (hasta en un 5.4% de los casos de malaria grave) y conlleva implicaciones pronosticas desfavorables. La presencia de una bacteremia concomitante multiplica las tasas de letalidad y aumenta de forma independiente el riesgo de muerte (or 6.2). Estos datos tambi\u00e9n destacan la importancia de s. Pneumoniae, m\u00e1s que cualquier otra bacteria, como el principal aislado bacteriano en casos de malaria grave en manhi\u00ed\u00a7a, posiblemente como consecuencia directa de las altas tasas de preValencia de hiv en esta comunidad. El art\u00edculo concluye destacando que las estrategias dise\u00f1adas para disminuir la carga de enfermedad bacteriana invasiva, como por ejemplo la vacuna conjugada anti pneumoc\u00f3cica, pueden tener un impacto importante a\u00f1adido reduciendo la carga de mortalidad por malaria.  la malaria es una enfermedad hist\u00f3rica con terribles consecuencias para la humanidad. Todos los esfuerzos destinados a reducir sus devastadores efectos en aquellas \u00e1reas d\u00f3nde es end\u00e9mica deben ser integrados de forma coordinada para luchar contra ella desde todos los frentes posibles. Entender los determinantes cl\u00ednicos de la malaria y su relaci\u00f3n con otras infecciones coexistentes puede permitirnos comprender mejor su fisiopatolog\u00eda, y a partir de all\u00ed guiar de forma m\u00e1s dirigida las estrategias de manejo. Paralelamente, es necesario desarrollar nuevos f\u00e1rmacos antimal\u00e1ricos altamente eficaces, junto con formulaciones m\u00e1s adecuadas para la edad pedi\u00e1trica, y garantizar que \u00e9stos lleguen all\u00ed d\u00f3nde son m\u00e1s necesarios.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>La malaria en pacientes pedi\u00e1tricos ingresados en un hospital de mozambique y el desarrollo cl\u00ednico de nuevos f\u00e1rmacos antimal\u00e1ricos<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 La malaria en pacientes pedi\u00e1tricos ingresados en un hospital de mozambique y el desarrollo cl\u00ednico de nuevos f\u00e1rmacos antimal\u00e1ricos <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Enrique Bassat Orellana <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 22\/06\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Pedro Luis Alonso Fernandez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: antoni Plasencia taradachs <\/li>\n<li>Manuel Corach\u00e1n cuy\u00e1s (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Enrique Bassat Orellana A pesar del renovado af\u00e1n por eliminar la malaria de la faz de la 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