{"id":94598,"date":"2018-03-11T10:14:18","date_gmt":"2018-03-11T10:14:18","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/senalizacion-celular-en-cancer-de-prostata-interrelacion-del-vip-y-otros-peptidos-activos-con-la-familia-her\/"},"modified":"2018-03-11T10:14:18","modified_gmt":"2018-03-11T10:14:18","slug":"senalizacion-celular-en-cancer-de-prostata-interrelacion-del-vip-y-otros-peptidos-activos-con-la-familia-her","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/bioquimica-molecular\/senalizacion-celular-en-cancer-de-prostata-interrelacion-del-vip-y-otros-peptidos-activos-con-la-familia-her\/","title":{"rendered":"Se\u00f1alizaci\u00f3n celular en c\u00e1ncer de pr\u00f3stata: interrelaci\u00f3n del vip y otros p\u00e9ptidos activos con la familia her"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Sandra Sotomayor N\u00fa\u00f1ez <\/strong><\/h2>\n<p>En este trabajo de investigaci\u00f3n se han utilizado tres modelos experimentales para estudiar la interacci\u00f3n de las rutas de se\u00f1alizaci\u00f3n acopladas a los receptores gpcrs y her. En c\u00e9lulas epiteliales tumorales de pr\u00f3stata humana, lncap y pc-3, se ha estudiado el papel mitog\u00e9nico y de supervivencia del p\u00e9ptido intestinal vasoactivo (vip) y la bombesina (bn), y la inhibici\u00f3n de su efecto por distintos antagonistas y citot\u00f3xicos, as\u00ed como los mecanismos por los que el vip modifica la expresi\u00f3n y promueve la transactivaci\u00f3n de los receptores de la familia her. El modelo de ratones se utiliza para observar c\u00f3mo el vip induce los tumores que son inhibidos por el antagonista jv-1-53, y en tejido humano se estudia la expresi\u00f3n y activaci\u00f3n de her.  el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata es la segunda causa de muerte por c\u00e1ncer en el hombre occidental. El neurop\u00e9ptido vip, tiene una amplia distribuci\u00f3n en el sistema nervioso central y perif\u00e9rico. Los efectos biol\u00f3gicos del vip est\u00e1n mediados a trav\u00e9s de receptores gpcrs. Nuestro grupo de investigaci\u00f3n ha sugerido que el neurop\u00e9ptido est\u00e1 envuelto en la progresi\u00f3n del c\u00e1ncer de pr\u00f3stata. Jv-1-51, jv-1-52 y jv-1-53, son an\u00e1logos antagonistas de ghrh, siendo el jv-1-53 el m\u00e1s espec\u00edfico de vip, sintetizados y cedidos por el grupo del dr. A.V. Schally, de la universidad de miami. Por otro lado, la bn y grp son capaces de estimular el crecimiento in vivo e in vitro del c\u00e1ncer de pr\u00f3stata, a trav\u00e9s del receptor grpr, sobre-expresado en c\u00e1ncer de pr\u00f3stata. Por ello, se utiliza un an\u00e1logo citot\u00f3xico de bn an-215, que  consiste en la 2-pirrolinodoxorubicina (an-201) unida al antagonista de bn rc-3095, agentes cedidos tambi\u00e9n por el dr. A. V. Schally.  nuestros resultados confirmaron mediante ensayos de mtt, que los antagonistas jv-1-51, jv-1-52 y jv-1-53, bloquearon el aumento en la viabilidad celular inducido por vip, en c\u00e9lulas lncap y pc-3. De \u00e9stos, jv-1-53 mostr\u00f3 el efecto m\u00e1s espec\u00edfico. Por otro lado, los agentes an-215 y rc-3095 inhibieron el efecto positivo de la bn sobre la viabilidad celular en ambas l\u00edneas celulares, siendo el radical citot\u00f3xico an-201 inefectivo.  los receptores tirosina quinasa de la familia her est\u00e1n implicados en el desarrollo del c\u00e1ncer de pr\u00f3stata, y est\u00e1n formados por cuatro miembros hom\u00f3logos: egfr, her-2, her-3 y her-4.   mediante rt-pcr cuantitativa (rt-pcrq) y semicuantitiva, y \u00abwestern blot\u00bb, se mostr\u00f3 que los niveles basales tanto del arnm como de la prote\u00edna para her-2 y -3, eran mayores en las c\u00e9lulas tumorales lncap y pc-3 que en la l\u00ednea no tumoral rwpe-1, a excepci\u00f3n del egfr. Del mismo modo, vip revel\u00f3 un aumento tanto en los niveles de mensajero como de prote\u00edna de egfr, her-2 y her-3 implicados en la transformaci\u00f3n oncog\u00e9nica. Adem\u00e1s, por ensayos de inmunocitoqu\u00edmica y \u00abwestern blot\u00bb se observ\u00f3 que vip aumentaba la fosforilaci\u00f3n de egfr y de her-2, a los 5 y 45 min, y 2 h en lncap, y a los 30 s y 30 min en c\u00e9lulas pc-3.   debido a que her-2 est\u00e1 implicado en el desarrollo de la independencia androg\u00e9nica, se eligi\u00f3 para estudiar el mecanismo de acci\u00f3n a trav\u00e9s del cual vip aumenta su activaci\u00f3n.   por \u00abwestern blot\u00bb se demostr\u00f3 que el vip ejerce sus efectos a trav\u00e9s de sus receptores de membrana, debido a que su efecto en la activaci\u00f3n de her-2 fue bloqueado a todos los tiempos estudiados por el antagonista de vip, jv-1-53. Esto supone un posible potencial terap\u00e9utico para el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata. Adem\u00e1s, este efecto del vip implic\u00f3 a la pka, por la inhibici\u00f3n de la activaci\u00f3n de her-2 tras el tratamiento con h-89.  el tratamiento con egf result\u00f3 en la activaci\u00f3n de her-2, que implicar\u00eda la formaci\u00f3n del heterod\u00edmero egfr-her-2 en las dos l\u00edneas celulares. Mediante \u00abwestern blot\u00bb se encontr\u00f3 que egfr estaba asociado en la transactivaci\u00f3n de  her-2 en c\u00e9lulas pc-3 y en el caso de las 2 h en lncap. Adem\u00e1s, la inhibici\u00f3n de src, bloque\u00f3 la transactivaci\u00f3n de her-2 inducida por vip, a excepci\u00f3n del caso de la transactivaci\u00f3n a las 2 h en c\u00e9lulas lncap, y se demostr\u00f3 la implicaci\u00f3n de la familia de las adams en dicha activaci\u00f3n de her-2, en ambas l\u00edneas celulares.  nuestro grupo hab\u00eda demostrado que vip ejerc\u00eda un efecto pro-angiog\u00e9nico en un modelo in vivo de c\u00e1ncer de pr\u00f3stata experimental, inducido con c\u00e9lulas lncap. En nuestro estudio, el tratamiento con vip durante 5 min en c\u00e9lulas lncap antes de su inyecci\u00f3n en el flanco izquierdo de ratones desnudos  at\u00edmicos, produjo un aumento en el volumen del tumor, la activaci\u00f3n de her-2 y en el nivel proliferativo de los tumores de los ratones, medidos por \u00abwestern blot\u00bb e inmunohistoqu\u00edmica. Todos estos efectos se mostraron inhibidos en el caso del grupo inoculado con las c\u00e9lulas preincubadas con jv-1-53 durante 30 min antes del tratamiento con el vip.  mediante rt-pcr semicuantitativa se observ\u00f3 que los niveles basales del mensajero de grprh eran superiores en las c\u00e9lulas tumorales, que en la no tumoral, y sus valores crec\u00edan conforme aumentaba la agresividad de la l\u00ednea celular. La inmunodetecci\u00f3n con \u00abwestern blot\u00bb e inmunocitoqu\u00edmica revel\u00f3 que el tratamiento con el agente citot\u00f3xico conjugado an-215 y el antagonista de bn rc-3095, disminuyeron la fosforilaci\u00f3n de egfr y her-2, y los niveles de expresi\u00f3n de her-3. Adem\u00e1s, an-215 no tuvo efecto sobre her-2, ni el rc-3095 sobre egfr. El radical citot\u00f3xico an-201 result\u00f3 inefectivo.  en \u00faltimo lugar, se analizaron las diferencias entre egfr y her-2, envueltos en un peor pron\u00f3stico en el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata, y del her-4, implicado en un mejor pron\u00f3stico. La rt-pcrq mostr\u00f3 que los pacientes con tumor tuvieron niveles mayores de mensajero de egfr y her-2 que de her-4, con respecto a los pacientes control. Adem\u00e1s, en los pacientes con tumor en estadio pt2 y pt3, la expresi\u00f3n del arnm de her-2 y egfr fue mayor que los pacientes control; sin embargo, la expresi\u00f3n del arnm de her-4 no aument\u00f3 conforme al estadio del tumor. Ensayos de \u00abwestern blot\u00bb e inmunohistoqu\u00edmica revelaron un marcaje de la activaci\u00f3n de her-2 y egfr citoplasm\u00e1tico y de membrana, siendo la activaci\u00f3n de her-2 mayor en la fracci\u00f3n de membrana y citos\u00f3lica de los pacientes con tumor respecto de los pacientes control.  en conclusi\u00f3n, mostramos la capacidad inhibitoria del jv-1-53 y de los agentes an-215 y rc-3095, sobre los efectos del vip y de la bn en la viabilidad celular. Adem\u00e1s, vip aumenta la expresi\u00f3n y activaci\u00f3n de los miembros de la familia her, induciendo la transactivaci\u00f3n de her-2 a trav\u00e9s de la pka, src, egfr y las adams. Estos resultados, sumados al papel mitog\u00e9nico y de supervivencia del neurop\u00e9ptido, nos hacen proponer al vip como un biomarcador para posibles estrategias terap\u00e9uticas, combinadas con terapias a nivel de los receptores tirosina quinasa en el c\u00e1ncer de pr\u00f3stata.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Se\u00f1alizaci\u00f3n celular en c\u00e1ncer de pr\u00f3stata: interrelaci\u00f3n del vip y otros p\u00e9ptidos activos con la familia her<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Se\u00f1alizaci\u00f3n celular en c\u00e1ncer de pr\u00f3stata: interrelaci\u00f3n del vip y otros p\u00e9ptidos activos con la familia her <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Sandra Sotomayor N\u00fa\u00f1ez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Alcal\u00e1<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 29\/06\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Juan  Carlos Prieto Villap\u00fan<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: rosa P\u00e9rez gom\u00e1riz <\/li>\n<li>isabel Carrero ayuso (vocal)<\/li>\n<li>Manuel S\u00e1nchez chapado (vocal)<\/li>\n<li>Juan  ram\u00f3n Calvo guti\u00e9rrez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Sandra Sotomayor N\u00fa\u00f1ez En este trabajo de investigaci\u00f3n se han utilizado tres modelos experimentales para estudiar la [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center 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