{"id":94713,"date":"2009-01-07T00:00:00","date_gmt":"2009-01-07T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/the-fuction-of-the-proto-oncogene-c-myc-in-b-lymphocyte-differentiation\/"},"modified":"2009-01-07T00:00:00","modified_gmt":"2009-01-07T00:00:00","slug":"the-fuction-of-the-proto-oncogene-c-myc-in-b-lymphocyte-differentiation","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/biologia-molecular\/the-fuction-of-the-proto-oncogene-c-myc-in-b-lymphocyte-differentiation\/","title":{"rendered":"The fuction of the proto-oncogene c-myc in b lymphocyte differentiation"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Mireia Vallespinos Serrano <\/strong><\/h2>\n<p>Las prote\u00ednas myc (n-, l- y c-) son miembros de la familia de factores de transcripci\u00f3n \u00c2\u00bfbasic\/helix-loop-helix\/leucine zipper\u00c2\u00bf, implicadas en la regulaci\u00f3n de la proliferaci\u00f3n celular, tama\u00f1o celular, diferenciaci\u00f3n y apoptosis (askew et al., 1991; evan et al., 1992; facchini lm and lz, 1998; henriksson and luscher, 1996; kelly et al., 1983; waters et al., 1991; wisden et al., 1990). La expresi\u00f3n de c-myc es ub\u00edcua y est\u00e1 modulada a lo largo del ciclo celular. As\u00ed, la estimulaci\u00f3n mit\u00f3genica de c\u00e9lulas quiescentes incrementa la expresi\u00f3n de c-myc a niveles m\u00e1ximos en la transici\u00f3n g0\/g1 a s, disminuyendo progresivamente a lo largo del ciclo celular (campisi et al., 1984; kelly et al., 1983). La desregulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de c-myc est\u00e1 implicada en el desarrollo de distintas patolog\u00edas, tanto en rat\u00f3n como en humanos, tal como linfoma de burkitt, c\u00e1ncer de mama o de pulm\u00f3n (adams and cory, 1985; dalla-favera et al., 1982; leder et al., 1986; morgenbesser and depinho, 1994; spanopoulou e et al., 1989). S\u00f3lo en estados unidos, se estima que la frecuencia de alteraciones gen\u00e9ticas de c-myc, en c\u00e1nceres humanos, causa del orden de 100.000 muertes al a\u00f1o. las evidencias experimentales que implican a c-myc en procesos proliferativos y apopt\u00f3ticos est\u00e1n basadas, abrumadoramente, en l\u00edneas celulares. La expresi\u00f3n ect\u00f3pica de c-myc en c\u00e9lulas quiescentes induce la entrada en la fase s del ciclo celular y acorta su duraci\u00f3n en diferentes tipos celulares (eilers et al., 1991; palmieri s et al., 1983; stern df, 1986). Tanto su capacidad para promover la entrada en el ciclo celular, como su regulaci\u00f3n durante el mismo, llevaron a pensar que c-myc podr\u00eda estar modulando genes responsables del control del ciclo. As\u00ed, multitud de datos experimentales indican que c-myc induce la proliferaci\u00f3n celular activando genes reguladores positivos del ciclo celular (mateyak et al., 1997; zornig and evan, 1996) como de ciclina d1, d2 , e, a y cdc25a, o reprimiendo inhibidores del ciclo celular como p21 y p27 (bouchard et al., 1999; daksis ji, 1994; galaktionov et al., 1996; hoang at et al., 1994). Otra de las funciones m\u00e1s estudiadas de c-myc es la apoptosis. La primera prueba de la implicaci\u00f3n de c-myc en apoptosis, se observ\u00f3 en fibroblastos cuando la sobreexpresi\u00f3n de c-myc, en condiciones limitantes de suero, provocaba muerte celular programada de los mismos (askew et al., 1991; evan et al., 1992; (thompson et al., 1998). A ra\u00edz de estos resultados, surgieron multitud de estudios que correlacionaban una modulaci\u00f3n positiva o negativa de la expresi\u00f3n de c-myc con apoptosis en diferentes tipos celulares. En el caso de linfomas b humanos y murinos, la apoptosis inducida a trav\u00e9s del receptor de la c\u00e9lulas b (bcr) correlaciona con una modulaci\u00f3n negativa de la expresi\u00f3n de c-myc (brunner t et al., 1995; dhein j et al., 1995; ju st et al., 1995). En contraste con estos resultados, se ha demostrado que linfocitos primarios b deficientes en c-myc tienen una mayor resistencia a la muerte inducida a trav\u00e9s de cd95-cd95l o a la muerte espont\u00e1nea en cultivo (de alboran et al., 2004). En l\u00edneas generales, todos estos trabajos parecen indicar que la funci\u00f3n de c-myc en apoptosis, proliferaci\u00f3n o diferenciaci\u00f3n no s\u00f3lo depende del tipo celular sino del estad\u00edo de diferenciaci\u00f3n en el cual se encuentra la c\u00e9lula. c-myc se expresa durante todos los estad\u00edos de diferenciaci\u00f3n de los linfocitos b (morrow et al., 1992; zimmerman and alt, 1990) . Los linfocitos b son generados a partir de los progenitores pluripotentes por un proceso altamente controlado que tiene lugar en el h\u00edgado fetal, y en la m\u00e9dula \u00f3sea y los \u00f3rganos linfoides secundarios, en la fase adulta . El proceso de desarrollo de los linfocitos b, est\u00e1 \u00edntimamente ligado al reordenamiento de las cadenas pesada y ligera de las inmunoglobulinas. El primer estad\u00edo de diferenciaci\u00f3n, se conoce como pre-pro-b (o fracci\u00f3n a), en el cual ambas cadenas se encuentran en la configuraci\u00f3n germinal. En la siguiente fase de desarrollo, conocida como pro-b (compuesta por las fracciones b y c), se inicia el reordenamiento de la cadena pesada, que tiene lugar de forma secuencial, as\u00ed, primero reordenan los segmentos dh a jh, seguidos por el reordenamiento de los segmentos v a djh. Una vez completado el reordenamiento de la cadena pesada, la c\u00e9lula pasa al siguiente estad\u00edo de diferenciaci\u00f3n pre-b (compuesto por las fracciones c\u00c2\u00bf y d) en el que empieza el reordenamiento de la cadena ligera, v a jl. Cuando ambas cadenas han reordenado, la c\u00e9lula se convierte en una c\u00e9lula inmadura b (o fracci\u00f3n e), caracterizada por la expresi\u00f3n de igm en su superficie. Todas estas fases de diferenciaci\u00f3n tienen lugar en la m\u00e9dula \u00f3sea (mo), pero las c\u00e9lulas inmaduras b migran a la periferia, donde est\u00e1n sujetas a un proceso de selecci\u00f3n tras el cual las c\u00e9lulas supervivientes se convierten en c\u00e9lulas maduras b, caracterizadas por la expresi\u00f3n de los marcadores igm e igd en su superficie. Los estad\u00edos de diferenciaci\u00f3n de los linfocitos b, est\u00e1n caracterizados por la expresi\u00f3n en membrana de distintos marcadores celulares como son b220, cd43, cd19, igm e igd. la generaci\u00f3n de linfocitos maduros b requiere una serie de decisiones de destino celular en las cuales se han descrito varios factores de transcripci\u00f3n que juegan un papel relevante. Entre todos ellos, por lo menos cinco han demostrado ser esenciales para el desarrollo de los linfocitos b. \u00e9stos son: pu.1, ikaros, e2a, ebf (early cell factor) , pax 5 (paired domain 5). Pu.1 e ikaros son necesarios para la formaci\u00f3n de los progenitores linfoides (medina et al., 2004), e2a y ebf son importantes en los estad\u00edos tempranos de diferenciaci\u00f3n de los linfocitos b (medina et al., 2004) y el factor de transcripci\u00f3n pax-5 desempe\u00f1a un papel cr\u00edtico en el compromiso hacia linaje b y diferenciaci\u00f3n de los linfocitos b (nutt et al., 1999) . Pax-5 regula la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas b activando genes que confieren identidad b como son cd19 (kozmik et al., 1992), blnk (schebesta et al., 2002), cd79a (fitzsimmons et al., 1996) y reprimiendo genes de linaje t como notch-1 (souabni et al., 2002). Algunos tumores presentan una desregulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de pax-5. En este sentido, pax-5 se encuentra sobreexpresado en varios linfomas non-hodgkin que presentan translocaciones que implican a los loci de pax-5 y igh (souabni et al., 2007; zhang et al., 2003) . la funci\u00f3n del proto-oncog\u00e9n c-myc en la diferenciaci\u00f3n de los linfocitos b ha sido poco estudiada. De todos los miembros de la familia myc, s\u00f3lo c- y n-myc se expresan en los linfocitos b. C-myc se expresa a diferentes niveles durante el desarrollo de los linfocitos b: su expresi\u00f3n empieza en el estad\u00edo por-b y es inducida en respuesta a citoquinas, como il-7 (morrow et al., 1992), se expresa junto con n-myc en las c\u00e9lulas pre-b, y en c\u00e9lulas b inmaduras y maduras tras su activaci\u00f3n. Estudios en l\u00edneas celulares de linfocitos, han demostrado que la desregulaci\u00f3n de c-myc induce la muerte celular por apoptosis (thompson, 1998). Estudios in vivo, han demostrado que la sobreexpresi\u00f3n de c-myc en linfocitos b, resulta en una linfopoiesis b an\u00f3mala caracterizada por un incremento en el n\u00famero de linfocitos pro- y pre-b y una reducci\u00f3n de las poblaciones b inmaduras y maduras de la m\u00e9dula \u00f3sea y en una reducci\u00f3n de los linfocitos b del bazo (iritani and eisenman, 1999). Asimismo, estos linfocitos tienen un tama\u00f1o mayor y este aumento est\u00e1 en relaci\u00f3n con un incremento en la s\u00edntesis de prote\u00ednas. el campo de c-myc ha carecido, hasta hace unos a\u00f1os de modelos in vivo basados en p\u00e9rdida de funci\u00f3n, debido a la letalidad embrionaria (d\u00eda 9-10) del ko en l\u00ednea germinal de rat\u00f3n (davis et al., 1993) . La generaci\u00f3n de un modelo condicional de rat\u00f3n (de alboran et al., 2001) que permite la inactivaci\u00f3n funcional de c-myc mediante la utilizaci\u00f3n del sistema cre-lox (gu et al., 1993; thomas and capecchi, 1987) ha sido de gran ayuda para estudiar su funci\u00f3n in vivo en individuos adultos. Estudios realizados en linfocitos b primarios deficientes en c-myc, han revelado que el proto-oncog\u00e9n c-myc juega un papel determinante en la fisiolog\u00eda de los linfocitos b maduros. C-myc regula la proliferaci\u00f3n celular a trav\u00e9s del inhibidor de ciclo celular p27 (de alboran et al., 2001) y participa, de forma sorprendente, tanto en la muerte celular programada como en la muerte espont\u00e1nea en linfocitos maduros (de alboran et al., 2003).<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>The fuction of the proto-oncogene c-myc in b lymphocyte differentiation<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 The fuction of the proto-oncogene c-myc in b lymphocyte differentiation <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Mireia Vallespinos Serrano <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Aut\u00f3noma de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 01\/07\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Ignacio Moreno De Albor\u00e1n<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Antonio Bernad miana <\/li>\n<li>ignacio Flores hernandez (vocal)<\/li>\n<li>eduardo Moreno lampaya (vocal)<\/li>\n<li>c\u00e9sar Cobaleda hern\u00e1ndez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Mireia Vallespinos Serrano Las prote\u00ednas myc (n-, l- y c-) son miembros de la familia de factores 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