{"id":94792,"date":"2009-03-07T00:00:00","date_gmt":"2009-03-07T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/modelado-farmacocinetico-de-ciclofosfamida-en-pacientes-con-cancer-de-mama\/"},"modified":"2009-03-07T00:00:00","modified_gmt":"2009-03-07T00:00:00","slug":"modelado-farmacocinetico-de-ciclofosfamida-en-pacientes-con-cancer-de-mama","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ciencias-medicas\/modelado-farmacocinetico-de-ciclofosfamida-en-pacientes-con-cancer-de-mama\/","title":{"rendered":"Modelado farmacocin\u00e9tico de ciclofosfamida en pacientes con cancer de mama"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> M\u00aa Carmen Llopis Garcia <\/strong><\/h2>\n<p>El objetivo principal es establecer un modelo estructural farmacocin\u00e9tico poblacional, en pacientes con c\u00e1ncer de mama de alto riesgo tratados con ciclofosfamida a dosis altas, para predecir su respuesta individual. los objetivos secundarios son explorar mecanismos fisiol\u00f3gicos condicionantes de la autoinducci\u00f3n metab\u00f3lica de ciclofosfamida.Detecci\u00f3n de subpoblaciones de pacientes a trav\u00e9s de par\u00e1metros de eliminaci\u00f3n de ciclofosfamida.Plantear la influencia de covariables, a trav\u00e9s del an\u00e1lisis exploratorio, sobre los valores centrales de los par\u00e1metros farmacocin\u00e9ticos de ciclofosfamida.   la poblaci\u00f3n de estudio est\u00e1 compuesta por pacientes atendidas en el hospital cl\u00ednico universitario y en el hospital universitario dr. Peset de Valencia, diagnosticadas de c\u00e1ncer de mama de alto riesgo, en tratamiento con quimioterapia a altas dosis (ciclofosfamida, carboplatino y tiotepa) y posterior rescate hematol\u00f3gico. La ciclofosfamida es administrada en perfusi\u00f3n iv continua durante 96 horas, sin embargo las concentraciones plasm\u00e1ticas no alcanzan un estado estacionario debido a que el aclaramiento no es constante. La caracterizaci\u00f3n del modelo farmacoestad\u00edstico poblacional que describe la evoluci\u00f3n temporal de ciclofosfamida se realiz\u00f3 mediante el modelo no lineal de efectos mixtos, a trav\u00e9s de la regresi\u00f3n no lineal por m\u00ednimos cuadrados extendidos, con doble precisi\u00f3n y estimaci\u00f3n de primer orden (fo) y estimaci\u00f3n de primer orden condicional con interacci\u00f3n (focei), implementada en la aplicaci\u00f3n nonmem.  se utiliz\u00f3 la subrutina $mix (modelo mixture) que permite caracterizar a priori diferentes subpoblaciones para uno o m\u00e1s par\u00e1metros en el modelo el modelo con inducci\u00f3n enzim\u00e1tica lineal propuesto es capaz de describir adecuadamente la evoluci\u00f3n temporal de las concentraciones plasm\u00e1ticas de ciclofosfamida tras su administraci\u00f3n a dosis altas de ciclofosfamida. La caracter\u00edstica principal de este modelo es el significado fisiol\u00f3gico de sus par\u00e1metros puesto que coinciden con los estimados por otros autores a trav\u00e9s de diferentes metodolog\u00edas.El modelo mecan\u00edstico basado en la inducci\u00f3n enzim\u00e1tica, donde la farmacocin\u00e9tica del inductor y el pool de enzima hacen un buen balance para describir la autoinducci\u00f3n de la ciclofosfamida. Es razonable creer que la ciclofosfamida afecte su propia eliminaci\u00f3n e incremente la velocidad de producci\u00f3n del enzima y por tanto incrementando la cantidad de enzima incremente su eliminaci\u00f3n.Desde el punto de vista farmacogen\u00f3mico, la existencia de diversos isoenzimas encargados de metabolizar la ciclofosfamida sugiere la posibilidad de identificar diferentes subpoblaciones de pacientes en cuanto a su perfil de autoinducci\u00f3n. Con el modelo 5 se pueden de diferenciar dos subpoblaciones con diferente aclaramiento.Los par\u00e1metros farmacocin\u00e9ticos poblacionales de ciclofosfamida, estimados mediante el modelo no lineal de efectos mixtos, son el volumen de distribuci\u00f3n 23.7 l (ic95% 17.8 a 28.2 l), aclaramiento plasm\u00e1tico 1.7 l\/h (ic95%: 1.25 a 2.15 l\/h) y incremento del aclaramiento plasm\u00e1tico 1.3 l\/h (ic95%: 0.93 a 1.67 l\/h) que diferencia a las dos subpoblaciones, constante de inducci\u00f3n kenz 0.0179 h-1 (ic95%: 0.0042 a 0.0316 h-1) y la pendiente scp 0.0212 ml\/\u00c2\u00b5g\u00c2\u00bfh-1 (ic95%: 0.0075 a 0.0349 ml\/\u00c2\u00b5g\u00c2\u00bfh-1). La proporci\u00f3n de pacientes pertenecientes a subpoblaci\u00f3n 1(cl=1.7 l\/h) y 2 (cl= 3.0 l\/h) es 43.1% (ic95%: 23.1 a 63.1%) y 56.9% (ic95%: 36.9 a 76.9%), respectivamente.El modelo ha sido evaluado mediante la comprobaci\u00f3n visual predictiva visual predictive check para cada subpoblaci\u00f3n.En el an\u00e1lisis exploratorio de las covariables posiblemente las m\u00e1s importantes son las relacionadas con la funci\u00f3n hep\u00e1tica (ldh, relaci\u00f3n alat\/asat.) Y las interacciones como la administraci\u00f3n de antagonistas 5-ht3.El incremento de la dosis produce un efecto no lineal tanto en la exposici\u00f3n como en el cmax debido a la autoinducci\u00f3n dependiente de la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de ciclofosfamida.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Modelado farmacocin\u00e9tico de ciclofosfamida en pacientes con cancer de mama<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Modelado farmacocin\u00e9tico de ciclofosfamida en pacientes con cancer de mama <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 M\u00aa Carmen Llopis Garcia <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Universitat de val\u00e9ncia (estudi general)<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 03\/07\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Victor Jimenez Torres<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: marina Herraez dominguez <\/li>\n<li>concepci\u00f3n Peraire guitart (vocal)<\/li>\n<li>Antonio Rabasco alvarez (vocal)<\/li>\n<li>Juan  Jos\u00e9 Torrado duran (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de M\u00aa Carmen Llopis Garcia El objetivo principal es establecer un modelo estructural farmacocin\u00e9tico poblacional, en pacientes con 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