{"id":95156,"date":"2018-03-11T10:15:05","date_gmt":"2018-03-11T10:15:05","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/sa%c2%adntesis-de-materiales-polimericos-biocompatibles-para-la-liberacion-controlada-de-farmacos-mediante-tecnologa%c2%ada-supercra%c2%adtica\/"},"modified":"2018-03-11T10:15:05","modified_gmt":"2018-03-11T10:15:05","slug":"sa%c2%adntesis-de-materiales-polimericos-biocompatibles-para-la-liberacion-controlada-de-farmacos-mediante-tecnologa%c2%ada-supercra%c2%adtica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/ingenieria-y-tecnologia-quimicas\/sa%c2%adntesis-de-materiales-polimericos-biocompatibles-para-la-liberacion-controlada-de-farmacos-mediante-tecnologa%c2%ada-supercra%c2%adtica\/","title":{"rendered":"S\u00edntesis de materiales polim\u00e9ricos biocompatibles para la liberaci\u00f3n controlada de f\u00e1rmacos mediante tecnolog\u00eda supercr\u00edtica"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Rosario Mazarro Berdonces <\/strong><\/h2>\n

Es cada vez mayor el inter\u00e9s industrial que los poli\u00e9steres biodegradables est\u00e1n originando. Estos pol\u00edmeros son apropiados para sustituir a los pl\u00e1sticos convencionales en aplicaciones de gran escala, como el embalaje, pero su biodegradabilidad hace que produzcan un menor impacto ambiental. Adem\u00e1s, algunos de ellos, como los homopol\u00edmeros y copol\u00edmeros de \u00e1cido glic\u00f3lico y l\u00e1ctico, han sido ampliamente usados en aplicaciones m\u00e9dicas desde hace a\u00f1os, como la preparaci\u00f3n de suturas o en la reparaci\u00f3n de huesos y para la liberaci\u00f3n controlada de f\u00e1rmacos. Concretamente, el copol\u00edmero \u00e1cido poli(d,l-l\u00e1ctico-co-glic\u00f3lico), plga, presenta muchas ventajas derivadas de la posibilidad de elegir sus propiedades (degradaci\u00f3n, procesado, fuerza mec\u00e1nica, etc.) Variando la composici\u00f3n en mon\u00f3meros del copol\u00edmero. Existen dos m\u00e9todos principales para la s\u00edntesis de plga: la policondensaci\u00f3n directa de los \u00e1cidos l\u00e1ctico y glic\u00f3lico, y la polimerizaci\u00f3n por apertura de anillo (rop) de los d\u00edmeros anhidros de estos \u00e1cidos (lactida y glicolida, respectivamente). Este \u00faltimo permite obtener mayores pesos moleculares en tiempos de reacci\u00f3n m\u00e1s cortos, controlar la longitud de las cadenas de pol\u00edmero y reducir el impacto de las reacciones secundarias. La polimerizaci\u00f3n por apertura de anillo puede producirse por distintos mecanismos: cati\u00f3nico, ani\u00f3nico, enzim\u00e1tico y de inserci\u00f3n-coordinaci\u00f3n. Respecto al proceso de polimerizaci\u00f3n, cuando el pol\u00edmero est\u00e1 destinado a aplicaciones m\u00e9dicas se prefiere utilizar la polimerizaci\u00f3n en masa ya que se elimina la presencia potencial de disolventes org\u00e1nicos. dentro de la b\u00fasqueda de nuevos disolventes para los procesos de polimerizaci\u00f3n con fines biom\u00e9dicos se ha se\u00f1alado a los fluidos supercr\u00edticos como unos excelentes candidatos, ya que acumulan las mejores propiedades de los estados f\u00edsicos l\u00edquido y vapor, es decir, tienen difusividades similares a los gases (lo que tiene importantes implicaciones sobre la cin\u00e9tica del proceso) y tambi\u00e9n tienen densidades parecidas a las de los l\u00edquidos, lo que permite la solubilidad de una amplia variedad de sustancias. Adem\u00e1s, ligeras variaciones en la presi\u00f3n o la temperatura permiten cambiar la densidad del disolvente sin alterar la composici\u00f3n del mismo. Los cambios en la calidad del disolvente tambi\u00e9n afectan a los procesos de reacci\u00f3n, por ejemplo, se puede separar el pol\u00edmero de los mon\u00f3meros y del catalizador o fraccionar el peso molecular del mismo. Por otro lado, la baja viscosidad de los fluidos supercr\u00edticos y su habilidad para plastificar a los pol\u00edmeros amorfos tienen importantes implicaciones en el procesado y en la cin\u00e9tica de polimerizaci\u00f3n. De todos ellos, el di\u00f3xido de carbono supercr\u00edtico (scco2) posee las propiedades m\u00e1s interesantes que le hacen situarse como el fluido supercr\u00edtico m\u00e1s estudiado y utilizado para los procesos de polimerizaci\u00f3n. A esto contribuye tambi\u00e9n que la industria qu\u00edmica es cada vez m\u00e1s consciente de los problemas medioambientales que conciernen al uso de disolventes vol\u00e1tiles org\u00e1nicos y clorofluorocarbonos en el procesado de pol\u00edmeros comerciales. El uso de agua reduce estos problemas, pero conlleva la producci\u00f3n de aguas residuales t\u00f3xicas que necesitan ser tratadas. Como consecuencia del inter\u00e9s medioambiental, el co2 supercr\u00edtico representa una alternativa respetuosa con el medio ambiente a los disolventes tradicionales. El di\u00f3xido de carbono es abundante y se produce de manera natural, ya que existen reservas de alta pureza en todo el mundo. Adem\u00e1s, se genera en grandes cantidades como subproducto en los procesos de producci\u00f3n de amon\u00edaco, hidr\u00f3geno y etanol y en las estaciones el\u00e9ctricas de generaci\u00f3n que utilizan combustibles f\u00f3siles. Presenta unas constantes cr\u00edticas muy accesibles (tc: 31,1\u00c2\u00bac y pc: 73,8 bar) y al ser un gas a temperatura ambiente, el co2 se puede reciclar f\u00e1cilmente como disolvente despu\u00e9s de su uso. Del mismo modo tiene un bajo coste y no es inflamable ni t\u00f3xico, por lo que es un disolvente muy atractivo en la s\u00edntesis a gran escala. Debido a que se pueden aislar los pol\u00edmeros del medio de reacci\u00f3n por simple despresurizaci\u00f3n, se puede obtener un producto con una muy alta pureza que puede ser muy interesante para su uso en aplicaciones m\u00e9dicas. Esta caracter\u00edstica elimina los costosos procesos de eliminaci\u00f3n de disolvente necesarios en el manufacturado de pol\u00edmeros y representa un ahorro considerable tanto econ\u00f3mico, como energ\u00e9tico en los procesos que aplican co2. Por su parte, la solubilidad juega un papel fundamental en la s\u00edntesis de pol\u00edmeros en di\u00f3xido de carbono supercr\u00edtico. As\u00ed, mientras que el co2 es un buen disolvente de la mayor\u00eda de las mol\u00e9culas no polares y de algunas polares de bajo peso molecular, es un p\u00e9simo disolvente de pol\u00edmeros de alto peso molecular bajo condiciones no muy severas (<100\u00c2\u00b0c, <350 bar). Los \u00fanicos pol\u00edmeros que muestran una buena solubilidad en co2 son los fluoropol\u00edmeros amorfos y las siliconas. A pesar de existir trabajos que tratan la polimerizaci\u00f3n por apertura de anillo en co2, la solubilidad de las sustancias involucradas en la reacci\u00f3n no est\u00e1 del todo clara. el principal objetivo de este trabajo de investigaci\u00f3n es estudiar la copolimerizaci\u00f3n de glicolida y d,l-lactida en di\u00f3xido de carbono supercr\u00edtico para su futura aplicaci\u00f3n como soporte en la liberaci\u00f3n controlada de f\u00e1rmacos. Los alc\u00f3xidos y carboxilatos de esta\u00f1o han sido hasta el momento los catalizadores m\u00e1s utilizados para la polimerizaci\u00f3n de esteres c\u00edclicos, especialmente se ha utilizado el 2-etilhexanoato de esta\u00f1o (ii) (snoct2). Este componente es atractivo por su alta reactividad, sin embargo, presenta cierta citotoxicidad, muy inconveniente cuando el copol\u00edmero tiene que ser implando en tejidos especialmente sensibles a la intoxicaci\u00f3n, como en los nervios o en el cerebro. Aunque no existe un acuerdo entre la comunidad cient\u00edfica al respecto, varios grupos han empezado a estudiar otros catalizadores m\u00e1s biocompatibles. Inicialmente y con objeto de buscar catalizadores alternativos al snoct2, se han considerado para el estudio los siguientes catalizadores: etilhexanoato de potasio (i) (koct), 2-etilhexanoato de bario (ii) (baoct2), etilhexanoato de sodio (i) (naoct), etilhexanoato de estroncio (ii) (sroct2), etilhexanoato de litio (i) (lioct), etilhexanoato de calcio (ii) (caoct2), etilhexanoato de ytrio (iii) (yoct3), etilhexanoato de zinc (ii) (znoct2), acetato de zinc, etilhexanoato de cobalto (ii) (cooct2), etilhexanoato de cobre (ii) (cuoct2) y etilhexanoato de n\u00edquel (ii) (nioct2). Entre ellos, los resultados m\u00e1s relevantes se han obtenido con el octoato de zinc seguido del koct. El 2-etilhexanoato de zinc (ii) (com\u00fanmente conocido como octoato de zinc, znoct2) puede ser un candidato bastante prometedor. No obstante, no existe informaci\u00f3n sobre los correspondientes par\u00e1metros cin\u00e9ticos, como constantes cin\u00e9ticas de homopolimerizaci\u00f3n o coeficientes de reactividad, cuando se utiliza este catalizador en la copolimerizaci\u00f3n de d,l-lactida y glicolida. En general, la informaci\u00f3n relativa a modelos matem\u00e1ticos o a la evaluaci\u00f3n de los correspondientes par\u00e1metros cin\u00e9ticos de lactida y glicolida era muy escasa, por no decir inexistente, en la literatura, lo que incrementaba la necesidad de conocer el comportamiento de este catalizador particular para esta aplicaci\u00f3n. En particular, se han evaluado los valores de los coeficientes de reactividad de glicolida y d,l-lactida (rg y rl, respectivamente), junto con los valores de las constantes cin\u00e9ticas de pseudo-primer orden. Adem\u00e1s, se han estudiado las homopolimerizaciones de glicolida y d,l-lactida en masa usando znoct2 como catalizador, de manera que se han obtenido sendas ecuaciones de arrhenius. Es importante destacar que no se dispon\u00eda de ning\u00fan dato cin\u00e9tico para la polimerizaci\u00f3n de la glicolida debido a la insolubilidad del pol\u00edmero en los disolventes convencionales, por ello ha sido necesario poner a punto un m\u00e9todo para su determinaci\u00f3n calorim\u00e9trica demostrando por primera vez que los m\u00e9todos cin\u00e9ticos de dsc son efectivos para obtener las constantes cin\u00e9ticas de la polimerizaci\u00f3n por apertura de anillo para la obtenci\u00f3n de la poliglicolida (pga). respecto a la escala en la que se han realizado los experimentos en masa, hay que se\u00f1alar que la mayor\u00eda de los estudios previos que se han publicado hasta el momento han sido desarrollados a escala de laboratorio, es decir, en ampollas y con menos de un gramo de sustancia, adem\u00e1s, de haber realizado estrictas purificaciones de los mon\u00f3meros, los catalizadores y los iniciadores. No obstante, en este estudio se ha utilizado un reactor de tanque agitado en el que se han cargado 100 g de mon\u00f3meros y los productos han sido usados seg\u00fan se recibieron, con objeto de hacer el sistema m\u00e1s similar a unas posibles condiciones industriales, por lo que el sistema, en este sentido, se podr\u00eda considerar una planta semi-piloto. De estos estudios se han obtenido tanto las constantes cin\u00e9ticas de la polimerizaci\u00f3n en masa de lactida como los coeficientes de reactividad de la copolimerizaci\u00f3n de d,l-lactida y glicolida, que posteriormente ser\u00e1n utilizados como par\u00e1metros del modelo matem\u00e1tico. por otro lado, tambi\u00e9n se han llevado a cabo varias polimerizaciones usando znoct2 como catalizador y di\u00f3xido de carbono como medio de reacci\u00f3n. A\u00f1adir, que la instalaci\u00f3n en la que se realizaron estos experimentos fue dise\u00f1ada y montada ex profeso por el grupo de investigadores en nuestras propias instalaciones. En medio supercr\u00edtico se ha estudiado la influencia de distintos factores, como la presi\u00f3n, la velocidad de agitaci\u00f3n y la fracci\u00f3n inicial de mon\u00f3mero en la mezcla co2 mon\u00f3mero, sobre la conversi\u00f3n y la distribuci\u00f3n de pesos moleculares. Se ha observado que tanto la velocidad de agitaci\u00f3n como la fracci\u00f3n molar tienen una importante influencia sobre el peso molecular alcanzado, probablemente relacionada con la solubilidad de los mon\u00f3meros en co2 al comienzo del proceso. Tambi\u00e9n se realizaron otras copolimerizaciones y homopolimerizaciones usando el mismo catalizador y un iniciador en medio supercr\u00edtico. Sorprendentemente, el papel del iniciador como agente de transferencia de cadena es mayor que en la polimerizaci\u00f3n en masa. Asimismo, se ha observado un mayor efecto de la degradaci\u00f3n t\u00e9rmica en co2 que en masa para una misma temperatura, probablemente consecuencia del descenso de tg y tm de los pol\u00edmeros en presencia de co2. finalmente, se ha desarrollado un modelo matem\u00e1tico construido a partir de modelos previos publicados en literatura para describir la copolimerizaci\u00f3n en masa. El esquema de reacci\u00f3n considerado incluye las reacciones de iniciaci\u00f3n, propagaci\u00f3n y transferencia de cadena al mon\u00f3mero. El modelo predice bastante bien tanto la conversi\u00f3n como la composici\u00f3n del pol\u00edmero, lo que significa que los par\u00e1metros cin\u00e9ticos han sido validados. Sin embargo, bajo ciertas condiciones experimentales no es posible describir la evoluci\u00f3n del peso molecular, de manera adecuada. Esto puede deberse a que el modelo no considera la influencia de otras reacciones secundarias, como la regeneraci\u00f3n del catalizador o la transesterificaci\u00f3n que probablemente deber\u00edan ser incluidas para representar mejor la distribuci\u00f3n de pesos moleculares. seg\u00fan la literatura, la casi insignificante solubilidad de de estos mon\u00f3meros en scco2 hace que la polimerizaci\u00f3n se produzca por un proceso de polimerizaci\u00f3n en suspensi\u00f3n, por lo que los resultados obtenidos deber\u00edan ser similares a los de una polimerizaci\u00f3n en masa. Por tanto, los resultados experimentales obtenidos en co2 se han comparado con los te\u00f3ricos aportados por el modelo. De nuevo, los resultados te\u00f3ricos se asemejan a los experimentales, salvo en el peso molecular. El proceso puede ser considerado como una polimerizaci\u00f3n en suspensi\u00f3n bajo ciertas condiciones, aunque algunos resultados experimentales indican que otros mecanismos distintos a la suspensi\u00f3n podr\u00edan ser propuestos. en conclusi\u00f3n, en este trabajo se ha demostrado que la realizaci\u00f3n de la copolimerizaci\u00f3n por apertura de anillo de lactida y glicolida en co2 medio supercr\u00edtico utilizando znoct2 como catalizador permite la obtenci\u00f3n de un pol\u00edmero interesante por su baja toxicidad para aplicaciones biom\u00e9dicas.\n\n\n\n \n\n\n

Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abS\u00edntesis de materiales polim\u00e9ricos biocompatibles para la liberaci\u00f3n controlada de f\u00e1rmacos mediante tecnolog\u00eda supercr\u00edtica<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 S\u00edntesis de materiales polim\u00e9ricos biocompatibles para la liberaci\u00f3n controlada de f\u00e1rmacos mediante tecnolog\u00eda supercr\u00edtica <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Rosario Mazarro Berdonces <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Castilla-la mancha<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 13\/07\/2009<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • Ignacio Gracia Fern\u00e1ndez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: Antonio De lucas Martinez <\/li>\n
        • Mar\u00eda Jos\u00e9 Cocero alonso (vocal)<\/li>\n
        • Antonio Otero montero (vocal)<\/li>\n
        • giuseppe Storti (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

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