{"id":95168,"date":"2018-03-11T10:15:05","date_gmt":"2018-03-11T10:15:05","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/caracterizacion-funcional-de-las-quinasas-tor-target-of-rapamycin-en-trypanosoma-brucei\/"},"modified":"2018-03-11T10:15:05","modified_gmt":"2018-03-11T10:15:05","slug":"caracterizacion-funcional-de-las-quinasas-tor-target-of-rapamycin-en-trypanosoma-brucei","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/microbiologia\/caracterizacion-funcional-de-las-quinasas-tor-target-of-rapamycin-en-trypanosoma-brucei\/","title":{"rendered":"Caracterizaci\u00f3n funcional de las quinasas tor (target of rapamycin) en trypanosoma brucei"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Antonio  Andres Barquilla Panadero <\/strong><\/h2>\n<p>La tripanosomiasis humana africana (tha), tambi\u00e9n conocida como la enfermedad del sue\u00f1o, es causada por el protozoo par\u00e1sito trypanosoma brucei. Esta enfermedad, mortal sin tratamiento m\u00e9dico, afecta a medio mill\u00f3n de personas (barrett et al., 2003) y produce grandes p\u00e9rdidas en la caba\u00f1a ganadera del \u00e1frica subsahariana. El desarrollo de una vacuna eficaz se ve obstaculizado por la variaci\u00f3n antig\u00e9nica del par\u00e1sito (cross, 1975). Asimismo, los f\u00e1rmacos utilizados para tratar la tha muestran una elevada toxicidad o una baja efectividad en la fase neurol\u00f3gica de la enfermedad. Por lo tanto, uno de los grandes retos en este campo es el hallazgo de dianas terap\u00e9uticas v\u00e1lidas, entre las que destaca el grupo de las protein-quinasas (parsons et al., 2005), enzimas encargadas de regular procesos biol\u00f3gicos esenciales para la viabilidad celular.  \tel conocimiento de las rutas de se\u00f1alizaci\u00f3n en tripanosomas es muy limitado. Hasta ahora, los principales esfuerzos en este sentido se han centrado en la caracterizaci\u00f3n de quinasas involucradas en proliferaci\u00f3n celular (hammarton, 2007), desconoci\u00e9ndose aquellas otras implicadas en el proceso de crecimiento celular. \tuna de las prote\u00ednas centrales en el control del crecimiento celular en eucariotas es la quinasa \u00abtarget of rapamycin\u00bb (tor). Tor regula de manera global el crecimiento celular en funci\u00f3n del estatus metab\u00f3lico y nutricional. En concreto, tor regula dos aspectos bien diferenciados del crecimiento: en primer lugar, regula cuando se debe producir el crecimiento, dependiendo de la disponibilidad de nutrientes, y en segundo lugar, regula la zona hacia la que debe producirse dicho crecimiento. Estos dos aspectos son regulados por tor a trav\u00e9s de su uni\u00f3n a dos complejos mutiproteicos distintos, denominados torc1 y torc2 (torc, tor-containing complex), encargados de regular dos cascadas de se\u00f1alizaci\u00f3n diferentes (revisado por (hall, 2008)). La funci\u00f3n esencial de la quinasa tor en el control del crecimiento celular en mam\u00edferos y levaduras sugiere que puede constituir una nueva y valiosa diana terap\u00e9utica frente a t. Brucei. En esta tesis doctoral se ha estudiado la funci\u00f3n de las prote\u00ednas tor en la forma infectiva de t. Brucei, as\u00ed como la inhibici\u00f3n de su actividad mediante el uso de rapamicina. \tel desarrollo de una serie de herramientas moleculares en t. Brucei nos ha permitido estudiar la funci\u00f3n de las prote\u00ednas de la familia tor en el crecimiento celular. Entre ellos, cabe destacar la obtenci\u00f3n de sistemas de expresi\u00f3n heter\u00f3logos de prote\u00ednas, la generaci\u00f3n de anticuerpos y de l\u00edneas celulares para realizar tanto la expresi\u00f3n de genes de forma inducible por tetraciclina como la expresi\u00f3n de rnas de interferencia. \tlos resultados obtenidos en esta tesis demuestran que tanto tbtor1 como tbtor2 controlan el crecimiento celular a trav\u00e9s de la regulaci\u00f3n de m\u00faltiples procesos celulares. El an\u00e1lisis funcional mediante rnai, sugiere que la actividad de tbtor1, llevada a cabo a trav\u00e9s del complejo torc1, promueve la s\u00edntesis de prote\u00ednas, la progresi\u00f3n del ciclo celular y la localizaci\u00f3n de la rna polimerasa i de en el nucleolo, mientras que su falta de funci\u00f3n resulta en la aparici\u00f3n de vacuolas de doble membrana similares a ves\u00edculas autof\u00e1gicas. As\u00ed, nuestros datos sugieren que tbtor1 favorece aquellos procesos destinados a aumentar la masa y tama\u00f1o celular. Por el contrario, la quinasa tbtor2, la cual forma parte del complejo torc2, juega un papel fundamental en el mantenimiento de la polarizaci\u00f3n del citoesqueleto de actina, requerida para el correcto funcionamiento de los procesos endoc\u00edticos de la forma sangu\u00ednea de t. Brucei. Adem\u00e1s, la actividad de tbtor2 tambi\u00e9n es necesaria para completar de manera satisfactoria el proceso de divisi\u00f3n celular o citocinesis. Por lo tanto, las funciones de tor en este protozoo par\u00e1sito est\u00e1n conservadas si se comparan con las descritas en levaduras y mam\u00edferos. Sin embargo, en este trabajo se describe por primera vez otras dos quinasas pertenecientes a la familia tor, tbtor-like 1 y tbtor-like 2. Estas quinasas presentan una estructura por dominios similar a la que presentan las prote\u00ednas tor, aunque nuestros resultados sugieren que no son componentes de las rutas cl\u00e1sicas torc1 o torc2. En concreto, tbtor-like 2 regula aspectos del crecimiento no relacionados con aquellos llevados a cabo por el torc1 y el torc2. Nuestros resultados muestran que la depleci\u00f3n parcial de tbtor-like 2 en la forma sangu\u00ednea promueve un proceso de preadaptaci\u00f3n de la maquinaria celular al ambiente presente en la mosca tsetse, un mecanismo de adaptaci\u00f3n celular necesario para realizar el cambio de hospedador durante el desarrollo del ciclo de vida de t. Brucei.  \ten lo que se refiere a la inhibici\u00f3n de las quinasas tbtor mediante el uso de mol\u00e9culas qu\u00edmicas, en primer lugar se ha mostrado que la rapamicina es un potente inhibidor de la proliferaci\u00f3n de la forma sangu\u00ednea de t. Brucei. Observamos que dicho efecto era debido a una alteraci\u00f3n en el proceso de citocinesis, fenotipo distinto al generado en otros organismos eucariotas. Los datos obtenidos en esta tesis sobre el mecanismo de acci\u00f3n de la rapamicina a nivel molecular revelaron que el efecto tripanocida era ejercido a trav\u00e9s de la inhibici\u00f3n espec\u00edfica del complejo tbtorc2, mientras que el complejo torc1 permanece inalterado, efecto contrario al observado en mam\u00edferos y levaduras. \tlos resultados obtenidos en esta tesis constituyen un importante avance tanto en el conocimiento de las cascadas de se\u00f1alizaci\u00f3n en trypanosoma brucei como en la caracterizaci\u00f3n del mecanismo de acci\u00f3n de rapamicina. Desde el punto de vista farmacol\u00f3gico, la validaci\u00f3n de las quinasas tor como diana de acci\u00f3n de f\u00e1rmacos establecen las bases para futuros estudios encaminados al dise\u00f1o de mol\u00e9culas que act\u00faen espec\u00edficamente en el parasito, impidiendo as\u00ed su proliferaci\u00f3n.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Caracterizaci\u00f3n funcional de las quinasas tor (target of rapamycin) en trypanosoma brucei<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Caracterizaci\u00f3n funcional de las quinasas tor (target of rapamycin) en trypanosoma brucei <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Antonio  Andres Barquilla Panadero <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Granada<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 13\/07\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Miguel Angel Navarro Carretero<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: manuel Fresno escudero <\/li>\n<li>dolores Gonz\u00e1lez pacanowska (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Mu\u00f1oz dorado (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Luis Crespo gonz\u00e1lez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Antonio Andres Barquilla Panadero La tripanosomiasis humana africana (tha), tambi\u00e9n conocida como la enfermedad del sue\u00f1o, es 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