{"id":95216,"date":"2018-03-11T10:15:10","date_gmt":"2018-03-11T10:15:10","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/terapeutica-del-cancer-de-colon-y-recto-con-inestabilidad-de-microsatelites\/"},"modified":"2018-03-11T10:15:10","modified_gmt":"2018-03-11T10:15:10","slug":"terapeutica-del-cancer-de-colon-y-recto-con-inestabilidad-de-microsatelites","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/oncologia-clinica\/terapeutica-del-cancer-de-colon-y-recto-con-inestabilidad-de-microsatelites\/","title":{"rendered":"Terapeutica del cancer de colon y recto con inestabilidad de microsatelites"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Eduardo Vilar Sanchez <\/strong><\/h2>\n<p>Introducci\u00f3n. El c\u00e1ncer de colon y recto (ccr) es la tercera neoplasia m\u00e1s frecuente tanto en hombres como en mujeres en los pa\u00edses occidentales. Se han descrito al menos dos v\u00edas de inestabilidad gen\u00e9tica a partir de las cuales se generan los ccr: la inestabilidad cromos\u00f3mica y el fenotipo mutador. El fenotipo mutador se caracteriza por la presencia de inestabilidad en los microsat\u00e9lites, siendo secundaria a una deficiencia en el funcionamiento del sistema de reparaci\u00f3n mismatch (srmm). A partir de este concepto el ccr se puede clasificar en funci\u00f3n de la proporci\u00f3n de loci de microsat\u00e9lites que demuestran inestabilidad en el dna tumoral respecto al proveniente de tejido normal del mismo paciente. Varios paneles de expertos, entre ellos el del national cancer institute, han recomendado aquellos loci que han de ser estudiados y su n\u00famero total, estableciendo la presencia de tres categor\u00edas para clasificar los ccr: alta frecuencia de inestabilidad en micros\u00e1telites (msi-h), baja frecuencia de ims (msi-l) y estabilidad en micros\u00e1telites (mss). Aproximadamente el 15% de los ccr con una origen esp\u00f3radico presentan msi-h, debido fundamentalmente a la hipermetilaci\u00f3n del promotor del gen mlh1. Los tumores con msi-h se distinguen cl\u00ednicamente una localizaci\u00f3n predominante en el colon proximal, su diagn\u00f3stico a edades m\u00e1s tempranas, grados histol\u00f3gicos m\u00e1s altos, un fenotipo mucinoso con infiltraci\u00f3n linfocitaria prominente y un mejor pron\u00f3stico cuando se comparan respecto a los tumores con msi-l y mss. Diversos estudios precl\u00ednicos y cl\u00ednicos han demostrado que el ccr con msi-h presenta resistencia a los reg\u00edmenes de quimioterapia que contienen 5-fluorouracilo. As\u00edmismo existe cierto volumen de evidencia a cerca del valor de msi-h como factor predictivo de respuesta al irinotecan. Por tanto el subtipo tumoral con msi-h en ccr tiene un amplio potencial para guiar el desarrollo de nuevas opciones terap\u00e9uticas dirigidas a explotar determinadas caracter\u00edsticas moleculares estos tumores. objetivos. Este proyecto de tesis doctoral se ha centrado en los siguientes objetivos: (1) comparar la actividad del irinotecan in vitro en l\u00edneas celulares con msi-h y mss, as\u00ed como correlacionar esta actividad con la presencia de mutaciones en los genes de reparaci\u00f3n de roturas de doble cadena como son mre11 y rad50; (2) identificar nuevos f\u00e1rmacos que sean selectivos para los ccr con a-ims bas\u00e1ndose en perfiles de expresi\u00f3n genica y sirvi\u00e9ndose de herramientas de biolog\u00eda de sistemas. Posteriormente, se validar\u00e1 la actividad de aquellos compuestos candidatos m\u00e1s prometedores mediante estudios in vitro. resultados y conclusiones. Se han obtenido las siguientes conclusiones: (1) las l\u00edneas celulares de ccr con deficiencia en srmm, bien por silenciamiento epigen\u00e9tico de mlh1 o por mutaci\u00f3n germinal en genes del srmm, tienen mayor sensibilidad al cpt-11 que las mss. Esta quimiosensibilidad se asocia a mutaciones inactivantes en los genes reparadores de roturas de doble cadena mre11 y rad50; (2) la combinaci\u00f3n de meta-an\u00e1lisis de varios perfiles de expresi\u00f3n y la herramienta de \u00abbiolog\u00eda de sistemas\u00bb denominada como connectivity map ha permitido demostrar que tanto la rapamicina como el pan-inhibidor de kinasas ly-294002 tienen una actividad preferencial por modelos celulares de ccr con msi-h. Esta actividad preferencial no revierte el fenotipo de msi en los modelos celulares de ccr y parece ser secundaria a la presencia de mutaciones en pik3ca; (3) esta citotoxicidad preferencial de la rapamicina y del ly-294002 ha subrayado la importancia terap\u00e9utica que la inhibici\u00f3n de la v\u00eda de pi3k-akt-mtor tiene en los tumores con msi-h y abre la puerta para la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica de los inhibidores de pi3k, mtor y los duales en este subtipo tumoral; (4) es la primera vez en que una herramienta de \u00abbiolog\u00eda de sistemas\u00bb, como es el cmap, se aplica para la selecci\u00f3n precl\u00ednica de nuevas terapias dirigidas con un subtipo espec\u00edfico del ccr; (5) el fenotipo mutador, que ha tenido aplicaciones claras como marcador diagn\u00f3stico y pron\u00f3stico, empieza a tener nuevas aplicaciones en el campo de la terap\u00e9utica tanto en la predicci\u00f3n de respuesta como en la identificaci\u00f3n de nuevas terapias m\u00e1s espec\u00edficas.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Terapeutica del cancer de colon y recto con inestabilidad de microsatelites<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Terapeutica del cancer de colon y recto con inestabilidad de microsatelites <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Eduardo Vilar Sanchez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Miguel hern\u00e1ndez de elche<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 14\/07\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Stephen B. Gruber<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Francisco jos\u00e9 S\u00e1nchez del campo <\/li>\n<li>Jes\u00fas Garcia foncillas lopez (vocal)<\/li>\n<li>gabriel Capella munar (vocal)<\/li>\n<li>enrique De \u00e1lava casado (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Eduardo Vilar Sanchez Introducci\u00f3n. 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