{"id":95269,"date":"2018-03-11T10:15:15","date_gmt":"2018-03-11T10:15:15","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/sa%c2%adntesis-y-evaluacion-farmacologica-de-nuevos-pirazoles-con-actividad-cannabinoide\/"},"modified":"2018-03-11T10:15:15","modified_gmt":"2018-03-11T10:15:15","slug":"sa%c2%adntesis-y-evaluacion-farmacologica-de-nuevos-pirazoles-con-actividad-cannabinoide","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica-organica\/sa%c2%adntesis-y-evaluacion-farmacologica-de-nuevos-pirazoles-con-actividad-cannabinoide\/","title":{"rendered":"S\u00edntesis y evaluaci\u00f3n farmacol\u00f3gica de nuevos pirazoles con actividad cannabinoide"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Cristina Fern\u00e1ndez Fern\u00e1ndez <\/strong><\/h2>\n<p>Antecedentes la planta cannabis sativa ha sido utilizada durante a\u00f1os con numerosos fines terap\u00e9uticos. En los \u00faltimos a\u00f1os ha resurgido su inter\u00e9s terap\u00e9utico debido al aislamiento y caracterizaci\u00f3n en los 60 del thc por mechoulam y a que se clonaron los receptores cannabinoides a principios de los a\u00f1os 90. El sistema cannabinoide end\u00f3geno o sistema endocannabinoide  est\u00e1 constitu\u00eddo por tres elementos: receptores cannabinoides, ligandos end\u00f3genos y sistema regulador de endocannabinoides que engloba a las enzimas implicadas en estos procesos. En los \u00faltimos 10 a\u00f1os, se ha puesto de manifiesto que las acciones del sistema endoannabinoide no se limitan al cerebro, parece jugar un papel importante en la regulaci\u00f3n de diferentes funciones fisiol\u00f3gicas. De hecho, los agonistas cannabinoides cb1 son estimulantes del apetito, mientras que los antagonistas cb1 son efectivos en el tratamiento de la obesidad, des\u00f3rdenes metab\u00f3licos y drogodependencia, incluido el alcoholismo, nicotina y la dependencia a hero\u00edna.  metodolog\u00eda en esta tesis se combina la s\u00edntesis de nuevos ligandos cannabinoides con su evaluaci\u00f3n farmacol\u00f3gica. Los nuevos compuestos descritos en este trabajo han sido preparados y caracterizados siguiendo los procedimientos descritos en la parte experimental. la evaluaci\u00f3n farmacol\u00f3gica de los nuevos compuestos se ha realizado en colaboraci\u00f3n con varios grupos de farmac\u00f3logos. Los ensayos de uni\u00f3n y de funcionalidad en cerebro humano han sido realizados por la doctoranda. Los ensayos de uni\u00f3n al receptor se realizaron por desplazamiento de radioligando en c\u00f3rtex frontal humano y en c\u00e9lulas. Los ensayos funcionales realizados fueron ensayos de fijaci\u00f3n de gtp\u00c2\u00bfs y de tejidos aislados. Y por \u00faltimo los ensayos comportamentales realizados in vivo consistieron en la tetrada cannabinoide en rat\u00f3n y la ingesta de comida y autoadministraci\u00f3n de alcohol en ratas.  conclusiones a lo largo de esta tesis se han desarrollado y estudiado 4 familias de compuestos que comparten el esqueleto del 1,5-diarilpirazol. Los diferentes sustituyentes le confieren propiedades de ligandos cb1, ligandos cb2 alguno de ellos selectivo, ligandos opiodes y ligandos duales opioide\/cannabinoide   figura 1. Nuevos 1,5-diarilpirazoles preparados  ligandos bivalentes \u00c2\u00bf\tse han preparado una serie de bis-pirazol-3-carboxamidas y se han evaluado como potenciales cannabinoides, encontr\u00e1ndose que la longitud del espaciador es crucial para la selectividad sobre el receptor cb1 o cb2. \u00c2\u00bf\tel \u00fanico compuesto con afinidad y selectividad sobre el receptor cb1 fue el compuesto 7 con un espaciador de 7 metilenos. Su actividad funcional se evalu\u00f3 en un modelo animal de ingesta de comida resultando tener un efecto anorex\u00edgeno dosis-dependiente.  \u00c2\u00bf\tlos dem\u00e1s compuestos de la serie presentaron afinidades de buenas a excelentes sobre el receptor cannabinoide cb2. En estos momentos se estan realizando los estudios funcionales de estos compuestos que pueden tener utilidad terap\u00e9utica como inmunomoduladores en diversas enfermedades tales como la esclerosis m\u00faltiple o la artritis reumatoide.  ligandos m\u00faltiples cannabinoide\/opioide \u00c2\u00bf\tse han dise\u00f1ado una serie de compuestos siguiendo la estrategia de ligandos m\u00faltiples con motivos farmacof\u00f3ricos cannabinoides y opioides compuestos. \u00c2\u00bf\testos compuestos mostraron propiedades de agonistas inversos cannabinoides in vitro y no actuaron sobre receptores de adenosina a1, a diferencia del compuesto de referencia rimonabant. \u00c2\u00bf\ten los ensayos in vivo los compuestos 16d y 16e se comportaron como antagonistas cannabinoides en el ensayo de la tetrada y el compuesto 16e tiene efectos anorex\u00edgenos en el modelo animal de ingesta de comida. \u00c2\u00bf\trespecto al receptor opioide \u00c2\u00bf, los compuestos 16d y 16e se comportan como antagonistas opioides en los ensayos de placa caliente. Cabe destacar que son unos de los pocos antagonitas opioides descritos que presentan un resto fentanilo en su estructura qu\u00edmica. \u00c2\u00bf\testos compuestos presentan una serie de ventajas respecto al antagonista cb1 de referencia rimonabant, recientemente retirado por sus efectos indeseables debidos a su acci\u00f3n a nivel central. En primer lugar, no act\u00faan sobre receptores de adenosina a1 y en segundo lugar parece ser que estos compuestos no act\u00faan a nivel central tal y como indican los ensayos de autoadministraci\u00f3n de alcohol. Se deben realizar m\u00e1s estudios que confirmen este \u00faltimo punto, pero de ser as\u00ed estar\u00edamos ante antagonistas cannabinoides con los efectos secundarios reducidos. \u00c2\u00bf\tpor otro lado los antagonistas opioides pueden tener numerosos usos terap\u00e9uticos para el tratamiento de la dependencia a alcohol, psicosis o depresi\u00f3n. Esto junto con el componente de antagonistas cannabinoides cb1, los convierte en buenos candidatos para terapias de drogoadicci\u00f3n y obesidad, as\u00ed como cabezas de serie para nuevos compuestos de acci\u00f3n dual.  n-aminoalquilpirazolcarboxamidas \u00c2\u00bf\trealizando modificaciones estructurales sobre el compuesto 16e se han preparado una serie de n-aminoalquilpirazolcarboxamidas mediante una s\u00edntesis divergente. \u00c2\u00bf\tuno de estos productos, 18e, supone una mejora tanto en la actividad cannabinoide y opioide. \u00c2\u00bf\talgunos de los compuestos de la serie muestran actividad agonista no mediada por receptores cannabinoides cb1 y posiblemente tampoco por receptores opiodes \u00c2\u00bf, pudiendo deberse a una acci\u00f3n sobre receptores adren\u00e9rgicos o purin\u00e9rgicos.  aminoalquilpirazoles \u00c2\u00bf\tse ha puesto a punto la s\u00edntesis de 3-aminoalquil-1,5-diarilpirazoles. Se han mejorado los rendimientos y disminu\u00eddo los tiempos de reacci\u00f3n utilizando el microondas. Tambi\u00e9n se han conseguido aislar y caracterizar los intermedios de s\u00edntesis. \u00c2\u00bf\tla evaluaci\u00f3n farmacol\u00f3gica de los nuevos compuestos como potenciales cannabinoides se ha realizado mediante ensayos de afinidad sobre los receptores cb1 y cb2, encontr\u00e1ndose derivados que presentan excelentes afinidades sobre el receptor cannabinoide cb2 entre los que destacan los compuestos 42f, 43a y 43b. El compuesto 42f presenta adem\u00e1s una buena selectividad por el receptor cb2 pudiendo ser un buen cabeza de serie para la s\u00edntesis de nuevos compuestos con actividad cb2 ya que no tienen efectos psicotr\u00f3picos. los resultados obtenidos a lo largo de la realizaci\u00f3n de esta tesis doctoral y descritos en esta memoria ofrecen perspectivas muy interesantes. El descubrimiento de cabezas de serie deja abiertos varios temas de investigaci\u00f3n ya sean en el campo de los cannabinoides o de los opioides y con aplicaciones terap\u00e9uticas muy variadas, como para trastornos alimentarios, el dolor, la adici\u00f3n o neuroprotecci\u00f3n.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>S\u00edntesis y evaluaci\u00f3n farmacol\u00f3gica de nuevos pirazoles con actividad cannabinoide<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 S\u00edntesis y evaluaci\u00f3n farmacol\u00f3gica de nuevos pirazoles con actividad cannabinoide <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Cristina Fern\u00e1ndez Fern\u00e1ndez <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Alcal\u00e1<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 15\/07\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Nadine Jagerovic<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: roberto Pellicciari <\/li>\n<li>Luis felipe Callado hernando (vocal)<\/li>\n<li>antoni Torrens jover (vocal)<\/li>\n<li>Mar\u00eda  Jes\u00fas Perez de vega (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Cristina Fern\u00e1ndez Fern\u00e1ndez Antecedentes la planta cannabis sativa ha sido utilizada durante a\u00f1os con numerosos fines terap\u00e9uticos. 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