{"id":95406,"date":"2018-03-11T10:15:23","date_gmt":"2018-03-11T10:15:23","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/el-inhibidor-del-proteasoma-bortezomib-induce-parada-de-ciclo-celular-y-adoptosis-en-celulas-que-expresan-la-oncoprotea%c2%adna-bcr-abl\/"},"modified":"2018-03-11T10:15:23","modified_gmt":"2018-03-11T10:15:23","slug":"el-inhibidor-del-proteasoma-bortezomib-induce-parada-de-ciclo-celular-y-adoptosis-en-celulas-que-expresan-la-oncoprotea%c2%adna-bcr-abl","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/biologia-celular\/el-inhibidor-del-proteasoma-bortezomib-induce-parada-de-ciclo-celular-y-adoptosis-en-celulas-que-expresan-la-oncoprotea%c2%adna-bcr-abl\/","title":{"rendered":"El inhibidor del proteasoma bortezomib induce parada de ciclo celular y adoptosis en c\u00e9lulas que expresan la oncoprote\u00edna bcr-abl."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> M\u00aa Pilar Albero Belda <\/strong><\/h2>\n<p>La leucemia mieloide cr\u00f3nica (lmc) es una enfermedad  hematol\u00f3gica que resulta de la proliferaci\u00f3n desregulada de una c\u00e9lula troncal  hematopoy\u00e9tica pluripotencial. Esta enfermedad consta de dos fases: una fase cr\u00f3nica, caracterizada por una expansi\u00f3n masiva de precursores mieloides y de c\u00e9lulas maduras que abandonan la m\u00e9dula \u00f3sea prematuramente pero mantienen su capacidad de diferenciaci\u00f3n normal y una fase aguda denominada crisis bl\u00e1stica, caracterizada por presentar m\u00e1s de un 30% de blastos indiferenciados en m\u00e9dula  \u00f3sea y sangre perif\u00e9rica (melo et al. 2003, weisberg et al. 2006).  la lmc fue el primer c\u00e1ncer que se relacion\u00f3 con una anormalidad gen\u00e9tica debida a una traslocaci\u00f3n cromos\u00f3mica denominada cromosoma philadelphia y que se encuentra en el 95% de los pacientes con lmc (shtivelman et al. 1985, verfaillie. 1998). Este cromosoma resulta de la traslocaci\u00f3n rec\u00edproca entre los cromosomas 9 y 22, t(9,22)(q34;q11). Como resultado de esta translocaci\u00f3n entre los brazos largos de cada cromosoma, el gen bcr (breakpoint-cluster region) del cromosoma 22 y el gen abl (abelson leukemia) del cromosoma 9 quedan fusionados en el cromosoma 22 (cromosoma ph), generando un oncogen que codifica una prote\u00edna quim\u00e9rica denominada bcr-abl, con actividad tirosina kinasa constitutivamente activa (ben\u00c2\u00ad neriah el al. 1986).  dependiendo de los distintos puntos de ruptura del gen bcr, esta translocaci\u00f3n principalmente da lugar a tres tipos distintos de transcritos, resultando en prote\u00ednas de fusi\u00f3n responsables de distintos tipos de leucemia: p190, que se expresa en c\u00e9lulas de leucemia linfobl\u00e1stica aguda; p210, que se expresa en c\u00e9lulas de leucemia mieloide cr\u00f3nica y p230, que se asocia con la leucemia granuloc\u00edtica cr\u00f3nica.  la lmc, al igual que el resto de los c\u00e1nceres, se caracteriza tanto por un crecimiento descontrolado como por una inhibici\u00f3n de la apoptosis de las c\u00e9lulas que forman el tumor. Esto es debido a la p\u00e9rdida del control del ciclo celular que se ejerce continuamente sobre una c\u00e9lula que se divide de forma normal. La p\u00e9rdida de este control es la diana de acci\u00f3n final de los m\u00faltiples genes y cascadas de se\u00f1alizaci\u00f3n que aparecen desregulados en las c\u00e9lulas tumorales.  al contrario que abl, la prote\u00edna bcr-abl es una oncoprote\u00edna constitutivamente activa que se encuentra exclusivamente en el citoplasma de la c\u00e9lula, acomplejada con prote\u00ednas del citoesqueleto. Mientras que la prote\u00edna nativa abl migra constantemente entre el n\u00facleo y el citoplasma y presenta una actividad tirosin-kinasa finamente regulada, la prote\u00edna bcr-abl es una oncoprote\u00edna activa que presenta una actividad tiros\u00edn kinasa aumentada y descontrolada. Esta actividad kinasa puede fosforilar diversos substratos, lo que resulta, asu vez, en una desregulaci\u00f3n de numerosas v\u00edas de transducci\u00f3n de se\u00f1ales que participan en procesos tan b\u00e1sicos     como son la proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n celular (jiang et al. 2000, sawyers. 1993), migraci\u00f3n, adhesi\u00f3n (gordon et al. 1987) y apoptosis (bedi et al. 1994) y su expresi\u00f3n juega un papel patogen\u00e9tico en la inducci\u00f3n de la lmc y lla.  bcr-abl activa de forma directa la ruta de se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por pi3kiakt, implicando  esta ruta en la regulaci\u00f3n  anormal del ciclo celular y la apoptosis  que se observa en c\u00e9lulas bcr-abl positivas (savage et al. 2002). El sistema pi3kiakt induce se\u00f1ales de supervivencia a trav\u00e9s de distintas rutas: activa la ruta ras\/raf,  previene la apoptosis mediante la fosforilaci\u00f3n de bad y la regulaci\u00f3n positiva  de bcl-xl, inhibe la actividad  de las  caspasas, induce  la  transcripci\u00f3n  de genes  implicados   en  el  ciclo celular mediante la activaci\u00f3n de factores transcripcionales  (por ejemplo  de la familia de  forkhead),  as\u00ed  como  mediante  la  activaci\u00f3n  del  factor  de  transcripci\u00f3n nf-kb (gorre et al. 2001). Adem\u00e1s, en nuestro grupo se ha caracterizado  la implicaci\u00f3n  de esta ruta en un aumento de la degradaci\u00f3n  de prote\u00ednas en el proteasoma  (andreu et al.  2005).  Por  otro lado, bcr-abl tambi\u00e9n  est\u00e1  implicado  en la ruta  de se\u00f1alizaci\u00f3n jakistat  que  es  otra  v\u00eda que  tambi\u00e9n  tiene  un papel  clave  en  la  proliferaci\u00f3n  y transformaci\u00f3n  oncog\u00e9nica  (horita et al.  2000). La actividad tiros\u00edn  kinasa de bcr-abl resulta en una inducci\u00f3n  del ciclo celular mediada por la ruta de se\u00f1alizaci\u00f3n p13k y que  incide  sobre  los  mecanismos  de  control  de  la  fase  g1.  Esta  inducci\u00f3n  est\u00e1 asociada con la inactivaci\u00f3n  de p27kip1 y un aumento de la expresi\u00f3n y funci\u00f3n  de las ciclinas d y e. En nuestro grupo tambi\u00e9n se ha demostrado que bcr-abi\/pi3k regula la expresi\u00f3n de p27kip1 a nivel de la transcripci\u00f3n,  y tambi\u00e9n  regula los niveles de p27kip 1 por aumento de su degradaci\u00f3n por el proteasoma (andreu, et al. 2005).  el descubrimiento de un f\u00e1rmaco que inhibe la actividad tirosina-kinasa de bcr\u00c2\u00ad abl, sti571 (mesylato  de lmatinib,  comercializado  como gleevec\u00c2\u00ae por novartis), ha sido de vital importancia  para el tratamiento  de pacientes con lmc. Adem\u00e1s, resulta una herramienta  muy \u00fatil para el estudio de esta enfermedad  en el laboratorio. Este compuesto, fue descubierto a finales de los a\u00f1os 80 y se trata de una 2- fenilaminopirimidina que inhibe espec\u00edficamente  la actividad tirosina-kinasa  de pdgf\u00c2\u00ad r (qiatelet-.Qerived growth [actor t:eceptor), e-kit y abl (buchdunger et al. 1996, druker et al. 2000). Este compuesto  se une al dominio kinasa de abl, bloqueando  la entrada de atp en esta regi\u00f3n de la prote\u00edna (druker. 2008, schindler et al.  2000). Estudios precl\u00ednicos mostraron que el sti571 inhib\u00eda espec\u00edficamente  el crecimiento de c\u00e9lulas de leucemia, induc\u00eda la diferenciaci\u00f3n en las l\u00edneas celulares bcr-abl positivas y hac\u00eda que estas c\u00e9lulas volvieran a ser dependientes de il-3 (interleukina-3) para su correcta proliferaci\u00f3n (deininger et al. 1997).  sin embargo, se han detectado resistencias al sti571 en pacientes con lmc y lla. Estas resistencias se deben a diferentes factores que pueden implicar fen\u00f3menos de amplificaci\u00f3n  g\u00e9nica  de bcr-abl;  de mutaciones  a nivel del dominio  de uni\u00f3n de atp  de  abl (bloom   et  al.  2003,  nagar.  2007),  o  sobreexpresi\u00f3n  de  kinasas  src (quintas-cardama  et  al.  2007),  que  participan  en  numerosas v\u00edas de  se\u00f1alizaci\u00f3n     intracelular que regulan la invasi\u00f3n, la migraci\u00f3n, el crecimiento y la supervivencia de las c\u00e9lulas tumorales.  pero, hoy en d\u00eda se sabe, que al menos el 50% de los pacientes que sufren reca\u00eddas tras el tratamiento con lmatinib presentan mutaciones puntuales en al menos 40 amino\u00e1cidos diferentes de bcr-abl distribuidos a lo largo del dominio kinasa de abl (druker, 2008).   existen numerosas mutaciones en el dominio de uni\u00f3n al atp de c-abl que generan resistencias de mayor o menor grado al tratamiento con sti571, y ciertas mutaciones tienen lugar por cambios conformacionales sobre la kinasa, por un lado disminuyendo la flexibilidad del p-loop  de manera que no llega a adoptarse el cambio conformacional necesario para la uni\u00f3n del sti571 en esta regi\u00f3n; este es el caso de las  mutaciones  q252h,  y253f,  e255k  etc. (Shah  et  al. 2002);  y  por  otro  lado afectando  a  la  regi\u00f3n  de  activaci\u00f3n,  a-loop.   Esta  regi\u00f3n   puede   adoptar  una conformaci\u00f3n cerrada o inactiva y una abierta o activa. En el caso de las mutaciones, h396, e355, m351, etc., El sti571 fuerza la conformaci\u00f3n cerrada o inactiva siendo incapaz de unirse a la configuraci\u00f3n activa o abierta (druker. 2008, la rosee et  al. 2002). Otro tipo de mutaci\u00f3n es la debida a la sustituci\u00f3n de amino\u00e1cidos en el sitio de uni\u00f3n al sti571; \u00e9ste es el caso de la mutaci\u00f3n t3151, uunto con f317l, y f359v) (martinelli et al. 2005) siendo la de mayor preValencia uunto con la mutaci\u00f3n e255k) (druker. 2008), as\u00ed como tambi\u00e9n la de peor pron\u00f3stico (shah, et al. 2002, yamamoto et al. 2004). Debido a la aparici\u00f3n de estas mutaciones resistentes al tratamiento con sti571, se han buscado nuevas alternativas terap\u00e9uticas, tales como incremento de la dosis de sti571, combinaciones de sti571 con diferentes quimioter\u00e1picos y uso de inhibidores de otras kinasas tales como src-kinasa.  adem\u00e1s, se han desarrollado otros inhibidores de la actividad tirosina-kinasa de bcr-abl (martinelli, et al. 2005). Entre estos, cabe destacar nilotinib, de la familia de sti571 (amn107, tasigna). Es altamente selectivo y potente contra la actividad kinasa de abl, incluso es de 20 a 50 veces m\u00e1s potente que el lmatinib contra bcr-abl. Este f\u00e1rmaco es activo contra la mayor\u00eda de las mutaciones puntuales de bcr-abl excepto la mutaci\u00f3n t3151. Otro inhibidor de la actividad tirosina-kinasa es el oasatinib, inhibidor de src\/abl (bms-354825; sprycel). Ambos nilotinib y dasatinib inhiben la actividad de la mayor\u00eda de las mutaciones observadas en pacientes con resistencias al lmatinib, con la excepci\u00f3n de la mutaci\u00f3n t3151, por ello han sido aprobados por la fda para el tratamiento de pacientes con resitencias o intolerancia al lmatinib (druker. 2008, kantarjian et al. 2007).  en nuestro grupo se ha caracterizado la implicaci\u00f3n bcr-abl en un aumento de la degradaci\u00f3n de prote\u00ednas en el proteasoma (andreu et al. 2005). La v\u00eda ubicuitina\u00c2\u00ad proteasoma es la responsable de la degradaci\u00f3n de la mayor\u00eda de las prote\u00ednas intracelulares.  Este  sistema  de  degradaci\u00f3n  proteosomal  est\u00e1  implicado   en  la     prote\u00f3lisis de prote\u00ednas  de  corta  vida funcional, as\u00ed como de  la  regulaci\u00f3n de la proliferaci\u00f3n celular, diferenciaci\u00f3n, supervivencia celular y apoptosis. Todas estas propiedades hizo que este sistema emergiera como una nueva posible diana del tratamiento del c\u00e1ncer (ling et al. 2003).  los  inhibidores   del   proteasoma  bloquean  la  degradaci\u00f3n   de   prote\u00ednas causando acumulaci\u00f3n de prote\u00ednas da\u00f1adas lo que provoca respuesta  de choque t\u00e9rmico y muerte celular (chauhan et al. 2005). Son, por tanto, una nueva y potente clase de agentes anticancer\u00edgenos, puesto que regulan la progresi\u00f3n del ciclo celular impidiendo la proliferaci\u00f3n e induciendo a entrada en apoptosis (gatto et al. 2003). Por ello, la especificidad de los inhibidores del proteasoma y el potencial para actuar como agentes anti-cancer\u00edgenos han sido objeto de estudio en los \u00faltimos a\u00f1os.  existen distintos inhibidores del proteasoma, lactacistina, mg132, benzamide, aclacinomicina  a,  etc.,  Entre  los  que  cabe  destacar  el  bortezomib  (ps-341  o velcade\u00c2\u00ae) (adams. 2004).  Este f\u00e1rmaco forma parte de una nueva  generaci\u00f3n de inhibidores reversibles del proteasoma desarrollados por millennium pharmaceuticals lnc. Este compuesto presenta una actividad potente frente al crecimiento de varias l\u00edneas celulares tumorales en estudios tanto \u00edn-v\u00edlro como in-vivo.  Recientemente, en mayo 2003, la fda (food and drug administration) ha aprobado el uso del bortezomib para el tratamiento de pacientes con mieloma m\u00faltiple (ling, et al. 2003) y actualmente tambi\u00e9n se emplea adem\u00e1s para el tratamiento del linfoma del manto (perez-galan et al. 2006).  el  bortezomib  es  un  an\u00e1logo  del  \u00e1cido  dipeptidil   bor\u00f3nico  que  inhibe selectivamente y de forma reversible la actividad quimiotripsina mediante una uni\u00f3n directa a la subunidad 5(vink el al. 2006) del n\u00facleo catal\u00edtico 208 del proteasoma (boccadoro et  al.  2005,  sunwoo  el  al.  2001).  Los  efectos  anticarcin\u00f3genos del bortezomib  se  han  demostrado  en  modelos  xenogr\u00e1ficos  de  mieloma  m\u00faltiple (hideshima et  al.  2001)  y en otro tipo  de c\u00e1nceres como son los  de pulm\u00f3n, de pr\u00f3stata, p\u00e1ncreas, colon y melanoma entre otros (boccadoro, et al. 2005, zhu el al. 2005). Tambi\u00e9n se  han realizado estudios en leucemias,  obteni\u00e9ndose  resultados favorables del f\u00e1rmaco (gatto, et al. 2003; pahler et al. 2003; colado et al. 2008).<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>El inhibidor del proteasoma bortezomib induce parada de ciclo celular y adoptosis en c\u00e9lulas que expresan la oncoprote\u00edna bcr-abl.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 El inhibidor del proteasoma bortezomib induce parada de ciclo celular y adoptosis en c\u00e9lulas que expresan la oncoprote\u00edna bcr-abl. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 M\u00aa Pilar Albero Belda <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Cardenal herrera-ceu<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 17\/07\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Ignacio P\u00e9rez Roger<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: javier Le\u00f3n serrano <\/li>\n<li>Miguel Campanero garcia (vocal)<\/li>\n<li>carmen Ivorra ivorra (vocal)<\/li>\n<li>dolors Colomer pujol (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de M\u00aa Pilar Albero Belda La leucemia mieloide cr\u00f3nica (lmc) es una enfermedad hematol\u00f3gica que resulta de la 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