{"id":95579,"date":"2018-03-11T10:15:36","date_gmt":"2018-03-11T10:15:36","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/a16fucosilacion-en-cancer-colorrectal-humano\/"},"modified":"2018-03-11T10:15:36","modified_gmt":"2018-03-11T10:15:36","slug":"a16fucosilacion-en-cancer-colorrectal-humano","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/oncologia-clinica\/a16fucosilacion-en-cancer-colorrectal-humano\/","title":{"rendered":"A(1,6)fucosilaci\u00f3n en c\u00e1ncer colorrectal humano"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Laura Muinelo Romay <\/strong><\/h2>\n

El c\u00e1ncer colorrectal (ccr) es una de las principales causas de mortalidad en los pa\u00edses desarrollados. Su frecuencia de aparici\u00f3n se ha incrementado en los \u00faltimos a\u00f1os, de forma que, en la actualidad, se considera la segunda causa de muerte por c\u00e1ncer. La comprensi\u00f3n de las alteraciones moleculares que subyacen a la formaci\u00f3n de un carcinoma colorrectal es vital tanto para hallar marcadores tumorales de utilidad en el diagn\u00f3stico temprano, pron\u00f3stico y seguimiento de la enfermedad, como para desarrollar nuevas estrategias terap\u00e9uticas para combatirla. A pesar de que las alteraciones que sufren las c\u00e9lulas transformadas difieren de tejido a tejido, una caracter\u00edstica universal de las c\u00e9lulas tumorales es la modificaci\u00f3n de los patrones de glicosilaci\u00f3n. Dentro de estas alteraciones, asociada al proceso de carcinog\u00e9nesis de distintos tipos de tumores, se ha descrito una profunda modificaci\u00f3n del estatus catal\u00edtico y de expresi\u00f3n de la \u00c2\u00bf(1,6) fucosiltransferasa[\u00c2\u00bf(1,6)ft]. Esta enzima cataliza la incorporaci\u00f3n de un residuo de fucosa sobre el n\u00facleo o core oligosacar\u00eddico de numerosas n-glicoprote\u00ednas, proporcionando a \u00e9stas la estabilidad conformacional necesaria para el desarrollo normal de su actividad biol\u00f3gica. De esta forma, la alteraci\u00f3n del patr\u00f3n de \u00c2\u00bf(1,6)fucosilaci\u00f3n de distintas dianas proteicas implicadas en la proliferaci\u00f3n, reconocimiento y migraci\u00f3n celular, da\u00f1ar\u00e1 la modulaci\u00f3n de tales procesos y, con ello, se ver\u00e1 favorecida la preValencia y progresi\u00f3n del proceso maligno. el presente trabajo surgi\u00f3 con la finalidad de establecer si la \u00c2\u00bf(1,6)fucosilaci\u00f3n est\u00e1 implicada en el desarrollo y evoluci\u00f3n del ccr, tal y como se ha demostrado para otro tipo de tumores. Para ello se llev\u00f3 a cabo la determinaci\u00f3n radioisot\u00f3pica in vitro de los niveles de actividad catal\u00edtica de la \u00c2\u00bf(1,6)ft en espec\u00edmenes de muchosa sana y tumoral de pacientes con ccr. Este medio demostr\u00f3 que, vinculado espec\u00edficamente a la transformaci\u00f3n maligna del epitelio colorrectal, se produce un incremento significativo de los niveles de enzima catal\u00edticamente activa presentes en la mucosa, niveles que, a su vez,se asociaron con distintas caracter\u00edsticas anatomo-patol\u00f3gicas del tumor. La segunda aproximaci\u00f3n experimental, empleando, esta vez, t\u00e9cnicas de inmunohistoqu\u00edmica e inmunoblot, evidenci\u00f3 que, junto a la alteraci\u00f3n del potencial catal\u00edtico de la \u00c2\u00bf(1,6)ft, en la mucosa tumoral colorrectal tiene lugar un importante incremento en los niveles de expresi\u00f3n tisular de la enzima. Esta alteraci\u00f3n se produce en etapas avanzadas de proceso de carcinog\u00e9nesis colorrectal, ya que en lesiones adenomatosas de la mucosa la expresi\u00f3n de la enzima es similar a la observada en espec\u00edmenes de tejido sano y transicional. Asimismo, descartamos que esta sobreexpresi\u00f3n de la enzima se relacione con el proceso inflamatorio que normalmente acompa\u00f1a al tumor, puesto que pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal no mostraron expresi\u00f3n inmunohistoqu\u00edmica de la enzima. Por su parte, en tumores con un mayor grado de infiltraci\u00f3n en la pared intestinal, el grado de expresi\u00f3n tisular de la enzima fue significativamente mayor. una vez demostrada la alteraci\u00f3n de la \u00c2\u00bf(1,6)ft en ccr, se realiz\u00f3 un estudio de supervivencia monitorizando la evoluci\u00f3n cl\u00ednica de pacientes con esa patolog\u00eda durante los 3 y 5 a\u00f1os posteriores a su intervenci\u00f3n quir\u00fargica, con el objetivo de determinar si esta alteraci\u00f3n tiene alg\u00fan impacto en la progresi\u00f3n de la enfermedad. Dicho estudio revel\u00f3 que los niveles de actividad catal\u00edtica de la \u00c2\u00bf(1,6)ft no parecen relevantes en la evoluci\u00f3n de los pacientes con ccr, mientras que, por el contrario, los niveles de expresi\u00f3n inmunohistoqu\u00edmica de la enzima s\u00ed lo son. Los resultados obtenidos mostraron, en concreto, que tanto la expresi\u00f3n positiva como los niveles de expresi\u00f3n moderada o fuerte de la enzima est\u00e1n asociados a un menor tiempo de superviviencia libre de enfermedad a 3 a\u00f1os. Asimismo, se demostr\u00f3 que la determinaci\u00f3n de la expresi\u00f3n inmunohistoqu\u00edmica de la \u00c2\u00bf(1,6)ft en tejido tumoral colorrectal presenta utilidad pron\u00f3stica independiente a la hora de predecir la recurrencia de la enfermedad. Por ello, la evaluaci\u00f3n de la expresi\u00f3n inmunohistoqu\u00edmica de la \u00c2\u00bf(1,6)ft podr\u00eda ser interesante a la hora de pautar una estrategia terap\u00e9utica postquir\u00fargica m\u00e1s individualizada. finalmente, con la intenci\u00f3n de obtener una mejor comprensi\u00f3n de los eventos moleculares mediante los cuales la \u00c2\u00bf(1,6)ft interviene en el desarrollo y evoluci\u00f3n del ccr, as\u00ed como de encontrar nuevos biomarcadores de pron\u00f3stico y\/o dianas terap\u00e9uticas para la enfermedad, se llev\u00f3 a cabo la b\u00fasqueda de prote\u00ednas \u00c2\u00bf(1,6)fucosiladas con expresi\u00f3n diferencial en mucosa tumoral colorrectal. Se obtuvo una fracci\u00f3n enriquecida en espec\u00edmenes proteicos \u00c2\u00bf(1,6)fucosilados empleando una cromatograf\u00eda de afinidad a la lecitina lca, que se someti\u00f3 a sds-page 1d. Las bandas electrofor\u00e9ticas con expresi\u00f3n alterada en tejido tumoral se analizaron posteriormente mediante espectrometr\u00eda de masas. Como resultado de todo ello se identific\u00f3 un gruo de prote\u00ednas candidatas, la mayor\u00eda implicadas en el proceso de respuesta inmunol\u00f3gica, pero tambi\u00e9n en la regulaci\u00f3n del ciclo celular y en el matenimiento estructural de citoplasma y matriz extracelular. De este grupo de prote\u00ednas se pudo demostrar la alteraci\u00f3n de expresi\u00f3n en tejido tumoral de ccr de dos de ellas, la grp94 y la iggfcbp. La grp94 present\u00f3 unos niveles de expresi\u00f3n significativamente superiores en tejido tumoral colorrectal, hecho que tendr\u00eda como resultado una mejor capacidad adaptativa de las c\u00e9lulas tumorales colorrectales al microambiente en el que se desarrolla el tumor. Por otro lado, se observ\u00f3 un descenso de los niveles de expresi\u00f3n de la iggfcbp en tejido tumoral, aunque sin alcanzar la significaci\u00f3n estad\u00edstica, lo que podr\u00eda ser clave para favorecer la evasi\u00f3n inmunol\u00f3gica de las c\u00e9lulas tumorales colorrectales, as\u00ed como para debilitar la estructura normal de la barrera mucoproteica que recubre el epitelio intestinal. La alteraci\u00f3n de la expresi\u00f3n tisular de estas dos prote\u00ednas \u00c2\u00bf(1,6)fucosiladas podr\u00eda favorecer, en suma, la aparici\u00f3n de c\u00e9lulas tumorales colorrectales con un fenotipo m\u00e1s agresivo y explicar, en parte, la influencia de la \u00c2\u00bf(1,6)fucosilaci\u00f3n en la progresi\u00f3n de la enfermedad.<\/p>\n

 <\/p>\n

Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abA(1,6)fucosilaci\u00f3n en c\u00e1ncer colorrectal humano<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 A(1,6)fucosilaci\u00f3n en c\u00e1ncer colorrectal humano <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Laura Muinelo Romay <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Vigo<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 23\/07\/2009<\/li>\n<\/ul>\n

     <\/p>\n

    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
      \n
    • Director de la tesis<\/strong>\n
        \n
      • Emilio Gil Mart\u00edn<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: M\u00aa dolores Arriaga giner <\/li>\n
        • m. cristina V\u00e1zquez mart\u00edn (vocal)<\/li>\n
        • Mar\u00eda Jos\u00e9 Caloca roldan (vocal)<\/li>\n
        • Miguel Abal posada (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

           <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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