{"id":95879,"date":"2009-11-09T00:00:00","date_gmt":"2009-11-09T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/consecuencias-neurologicas-de-las-inhibicion-sostenida-de-gsk-3-en-cerebro-adulto\/"},"modified":"2009-11-09T00:00:00","modified_gmt":"2009-11-09T00:00:00","slug":"consecuencias-neurologicas-de-las-inhibicion-sostenida-de-gsk-3-en-cerebro-adulto","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/biologia-molecular\/consecuencias-neurologicas-de-las-inhibicion-sostenida-de-gsk-3-en-cerebro-adulto\/","title":{"rendered":"Consecuencias neurol\u00f3gicas de las inhibici\u00f3n sostenida de gsk-3 en cerebro adulto."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Raquel Gomez Sintes <\/strong><\/h2>\n<p>Se cree que un incremento de actividad gsk-3 contribuye a la etiolog\u00eda de enfermedades como la enfermedad de alzheimer, el trastorno bipolar, la esquizofrenia y la diabetes, por tanto apoyando el potencial terap\u00e9utico de los inhibidores de gsk-3. sin embargo, la inhibici\u00f3n sostenida de gsk-3 in vivo por medios gen\u00e9ticos (en el rat\u00f3n mutante nulo constitutivo) revel\u00f3 una inesperada letalidad embrionaria debida a una apoptosis masiva de las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas. Por otro lado, el uso del litio (el inhibidor cl\u00e1sico de gsk-3 y el principal tratamiento para el trastorno bipolar), est\u00e1 limitado, normalmente, por sus frecuentes efectos secundarios neurol\u00f3gicos y su devastadora toxicidad por intoxicaci\u00f3n. el objetivo de esta tesis fue estudiar las consecuencias neurol\u00f3gicas de la inhibici\u00f3n de gsk-3 en ratones adultos por abordajes gen\u00e9ticos y farmacol\u00f3gicos y explorar el mecanismo molecular responsable. para ello, hemos generado un rat\u00f3n transg\u00e9nico con expresi\u00f3n condicional (controlada por tetraciclina) de una forma dominante negativa de gsk-3 en neuronas, como una alternativa gen\u00e9tica para predecir las consecuencias derivadas de la inhibici\u00f3n cr\u00f3nica de gsk-3, ya sea per se o en combinaci\u00f3n con los ratones modelos de enfermedades. Los ratones tet\/dn-gsk-3 mostraron un incremento de apoptosis neuronal y un d\u00e9ficit en coordinaci\u00f3n motora. en vista de la apoptosis neuronal presentada por el rat\u00f3n tet\/dn-gsk-3, planteamos la hip\u00f3tesis de que los niveles terap\u00e9uticos del litio podr\u00edan inducir tambi\u00e9n p\u00e9rdida neuronal por la inhibici\u00f3n de gsk-3. Nuestros resultados demuestran que la administraci\u00f3n cr\u00f3nica de litio en ratones causa apoptosis neuronal en varias regiones cerebrales que correlacionan con alteraciones motoras. Tambi\u00e9n describimos un mecanismo por el cual la inhibici\u00f3n de gsk-3 aumenta la translocaci\u00f3n de los factores de transcripci\u00f3n nfatc3\/c4, lo cual lleva a un aumento de la expresi\u00f3n de fasl y a la activaci\u00f3n del receptor de fas. Adem\u00e1s, la se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por fas demuestra estar mediando tanto la apoptosis inducida por litio como los d\u00e9ficits motores, como se demuestra por su ausencia en los ratones lpr, deficientes en fas. estos resultados ponen de manifiesto la importancia de una actividad gsk-3 intacta para la viabilidad y la fisiolog\u00eda de neuronas, y advierten de una potencial toxicidad neurol\u00f3gica inducida por una inhibici\u00f3n farmacol\u00f3gica de gsk-3 por debajo de sus niveles fisiol\u00f3gicos. Curiosamente, los datos de reversibilidad sugieren que los efectos adversos son susceptibles de revertir si se interrumpe la inhibici\u00f3n excesiva de gsk-3. Estos resultados podr\u00edan tambi\u00e9n posibilitar el desarrollo de nuevos tratamientos combinados, no solo para contrarrestar los efectos adversos de la terapia con litio en el tratamiento del trastorno bipolar, sino tambi\u00e9n para la extensi\u00f3n del potencial terap\u00e9utico del litio y de otros inhibidores de gsk-3 en desarrollo, a la enfermedad de alzheimer y a otras enfermedades.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Consecuencias neurol\u00f3gicas de las inhibici\u00f3n sostenida de gsk-3 en cerebro adulto.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Consecuencias neurol\u00f3gicas de las inhibici\u00f3n sostenida de gsk-3 en cerebro adulto. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Raquel Gomez Sintes <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Aut\u00f3noma de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 11\/09\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Jos\u00e9 Javier Lucas Lozano<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: manuel Guzm\u00e1n pastor <\/li>\n<li>Miguel Medina padilla (vocal)<\/li>\n<li>Javier Diaz nido (vocal)<\/li>\n<li>esther P\u00e9rez navarro (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Raquel Gomez Sintes Se cree que un incremento de actividad gsk-3 contribuye a la etiolog\u00eda de enfermedades 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