{"id":96596,"date":"2018-03-11T10:16:52","date_gmt":"2018-03-11T10:16:52","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/analisis-del-patron-de-metilacion-en-tumor-primario-y-enfermedad-diseminada-en-neuroblastoma-implicaciones-en-los-procesos-de-progresion-tumoral-metastasis-y-pronostico-de-la-enfermedad\/"},"modified":"2018-03-11T10:16:52","modified_gmt":"2018-03-11T10:16:52","slug":"analisis-del-patron-de-metilacion-en-tumor-primario-y-enfermedad-diseminada-en-neuroblastoma-implicaciones-en-los-procesos-de-progresion-tumoral-metastasis-y-pronostico-de-la-enfermedad","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/oncologia\/analisis-del-patron-de-metilacion-en-tumor-primario-y-enfermedad-diseminada-en-neuroblastoma-implicaciones-en-los-procesos-de-progresion-tumoral-metastasis-y-pronostico-de-la-enfermedad\/","title":{"rendered":"Analisis del patr\u00f3n de metilaci\u00f3n en tumor primario y enfermedad diseminada en neuroblastoma: implicaciones en los procesos de progresi\u00f3n tumoral, met\u00e1stasis y pron\u00f3stico de la enfermedad"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Elena Grau Garcia <\/strong><\/h2>\n<p>El neuroblastoma es el tumor s\u00f3lido m\u00e1s frecuente en la infancia, despu\u00e9s de los tumores del sistema nervioso central. Representa el 7% del total de tumores pedi\u00e1tricos, elev\u00e1ndose al 40% durante el primer a\u00f1o de vida. La preValencia en espa\u00f1a es de 1 caso por cada 100.000 nacimientos.   el neuroblastoma se caracteriza por una serie de peculiaridades biol\u00f3gicas que lo hacen \u00fanico entre los procesos malignos. Estas pecularidades incluyen la alta incidencia de regresi\u00f3n espont\u00e1nea en determinados casos (estad\u00edos 4s y lactantes), y en el otro extremo la elevada frecuencia de casos con metastasis. El 40-50% de los casos se presenta con met\u00e1stasis al diagn\u00f3stico, siendo las localizaciones m\u00e1s habituales la m\u00e9dula \u00f3sea y hueso, seguidas de las ganglionares, hep\u00e1ticas y subcut\u00e1neas.   su pron\u00f3stico es altamente variable, dependiendo entre otros factores, del estadio de la enfermedad, de la edad del paciente al diagn\u00f3stico y de factores biol\u00f3gicos tales como la amplificaci\u00f3n del oncogen mycn. Los factores pron\u00f3stico m\u00e1s importantes son la biolog\u00eda del tumor al diagn\u00f3stico y la edad. Los ni\u00f1os mayores de 18 meses con met\u00e1stasis tienen una supervivencia no superior al 30% en las mejores series publicadas, en cambio, en los lactantes con estadio 4 la superviviencia es superior al 80% y en el estadio 4s superior al 90%. El grado de diferenciaci\u00f3n celular tambi\u00e9n se ha relacionado con el pron\u00f3stico, de forma que los tumores m\u00e1s diferenciados presentan un mejor pron\u00f3stico.   los pacientes con neuroblastoma metast\u00e1tico se clasifican en estado 4 o 4s (4 especial) atendiendo a caracter\u00edsticas cl\u00ednicas como la edad y el tipo de metatasis. Sin embargo, ambos metastatizan en m\u00e9dula \u00f3sea, pero seguimos sin saber por qu\u00e9 su pron\u00f3stico es tan diferente, con superviviencia superior al 90% para el estadio 4s e inferior al 30% en los estadios 4. A excepci\u00f3n de la ausencia de amplificaci\u00f3n de mycn en pacientes con 4s, seguimos sin conocer cuales son las diferencias biol\u00f3gicas que explican un comportamiento cl\u00ednico totalmente diferente.  en los inicios de la biolog\u00eda molecular hubo un considerable progreso en el entendimiento del neuroblastoma a nivel celular y molecular. Estos avances permitieron la identificaci\u00f3n de anomal\u00edas gen\u00e9ticas que se han podido relacionar con subtipos tumorales. Las alteraciones g\u00e9nicas mejor caracterizadas son la amplificaci\u00f3n de mycn, la p\u00e9rdida de heterozigosidad en 1p36 y la ganancia del brazo largo del cromosoma 17. La amplificaci\u00f3n de mycn se da solo en un 25% de los casos de neuroblastoma, y se asocia con estadios avanzados de la enfermedad, progresi\u00f3n tumoral r\u00e1pida y bajas tasas de supervivencia. Recientemente el grupo de maris describe la importancia como factor pron\u00f3stico de la delecci\u00f3n del 11q en neuroblastoma metast\u00e1tico sin amplificaci\u00f3n de mycn. En conjunto, las aberraciones g\u00e9nicas descritas con valor pron\u00f3stico se encuentran solo en un 25-50% de los tumores neurobl\u00e1sticos, y por ello, es necesaria la b\u00fasqueda de nuevos marcadores con valor pron\u00f3stico de la enfermedad, que permitan una mejor clasificaci\u00f3n en grupos de riesgo, para optimizar los protocolos de tratamiento.  la existencia de met\u00e1stasis en la m\u00e9dula \u00f3sea a lo largo del tratamiento del tumor es buen indicador pron\u00f3stico del comportamiento cl\u00ednico de la enfermedad y tiene importantes implicaciones terap\u00e9uticas. Cuando existe enfermedad microsc\u00f3pica, los m\u00e9todos convencionales de detecci\u00f3n de la misma como la histolog\u00eda y la morfolog\u00eda son  insuficientes, ya que tienen una sensibilidad limitada en comparaci\u00f3n con la inmunocitolog\u00eda o con la detecci\u00f3n molecular de marcadores tumorales mediante rt-pcr. El disialogangli\u00f3sido gd2, detectado mediante inmunocitolog\u00eda, tirosina hidroxilasa (th), gd2 sintetasa y los genes de las familias g\u00e9nicas gage y mage detectados mediante rt-pcr han sido los marcadores m\u00e1s estudiados. Adem\u00e1s recientemente se han descrito, por diversos grupos, numerosos nuevos marcadores de emr como es el caso de galgt, elavl4, dopamina decarboxilasa, o stx entre otros. La th ha sido uno de los marcadores que ha demostrado mayor utilidad para la detecci\u00f3n de emr y el m\u00e1s ampliamente utilizado en los \u00faltimos a\u00f1os.   sin embargo, los resultados publicados hasta ahora no han permitido aclarar cual es la implicaci\u00f3n de la emr en el tratamiento del neuroblastoma. Diferentes grupos (cog, siopen, gpoh) han introducido el estudio de enfermedad m\u00ednima residual de forma prospectiva en sus protocolos, pero ninguno toma en consideraci\u00f3n los resultados para la terap\u00e9utica. Parte de las dificultades vienen de la falta de estandarizaci\u00f3n de las t\u00e9cnicas empleadas, que impiden la comparaci\u00f3n de unos grupos con otros, necesidad de nuevos marcadores espec\u00edficos, y por \u00faltimo contar con series grandes de pacientes y largo seguimiento.  por otra parte, en los \u00faltimos a\u00f1os se ha hecho cada vez m\u00e1s evidente el papel fundamental de los eventos epigen\u00e9ticos en c\u00e1ncer. Se ha demostrado que los patrones de metilaci\u00f3n del dna y la estructura de la cromatina est\u00e1n profundamente alterados en neoplasias. El gran incremento en el conocimiento sobre c\u00f3mo la organizaci\u00f3n de la cromatina modula la transcripci\u00f3n g\u00e9nica, no ha hecho sino resaltar la importancia de los mecanismos epigen\u00e9ticos en el inicio y progresi\u00f3n de las neoplasias humanas. Estos cambios epigen\u00e9ticos, en particular la hipermetilaci\u00f3n aberrante de regiones promotoras, que se asocia con una represi\u00f3n g\u00e9nica irregular, pueden afectar a la pr\u00e1ctica totalidad de los distintos eventos de la progresi\u00f3n tumoral, confiriendo una ventaja selectiva a las c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas. Determinados autores sugieren que estos procesos pueden igualar e incluso superar en importancia a los mecanismos mutacionales cl\u00e1sicos que afectan a los genes supresores de tumores.  las c\u00e9lulas tumorales muestran grandes alteraciones en su patr\u00f3n de metilaci\u00f3n comparado con el de las c\u00e9lulas normales: la hipometilaci\u00f3n normalmente implica secuencias de dna repetitivo, mientras que la hipermetilaci\u00f3n afecta a las islas cpg asociadas a promotores g\u00e9nicos. Los estudios de hipermetilaci\u00f3n superan en gran proporci\u00f3n a los de hipometilaci\u00f3n en c\u00e1ncer. Hasta la fecha se han identificado numerosos genes hipermetilados en c\u00e1ncer, entre los que se encuentran aquellos implicados en ciclo celular, reparaci\u00f3n del dna, resistencia a f\u00e1rmacos, apoptosis, diferenciaci\u00f3n, angiog\u00e9nesis y met\u00e1stasis.  los estudios de metilaci\u00f3n del dna se han focalizado durante las \u00faltimas dos d\u00e9cadas en el an\u00e1lisis de genes aislados. Sin embargo, a medida que fueron identific\u00e1ndose cada vez m\u00e1s genes afectados por este proceso, todos estos datos apuntaban a que en algunos tumores, hab\u00eda grupos de genes que incrementaban de forma significativa su grado de metilaci\u00f3n. Este fen\u00f3meno se ha definido como fenotipo metilador de islas cpg o cimp, y a su vez permite diferenciar a un grupo de tumores con una frecuencia de metilaci\u00f3n aberrante de 3 a 5 veces superior a lo normal. En general, la metilaci\u00f3n simult\u00e1nea de m\u00faltiples genes se asocia con un mal pron\u00f3stico en m\u00faltiples tumores, incluyendo los de cabeza y cuello, pulm\u00f3n, pr\u00f3stata, c\u00e1ncer de es\u00f3fago y leucemias agudas entre otros. En neuroblastoma, tambi\u00e9n se han llevado a cabo estudios de hipermetilaci\u00f3n en tumores primarios y l\u00edneas celulares, asoci\u00e1ndose el fenotipo metilador a un mal pron\u00f3stico. Los resultados obtenidos muestran que suele existir una proporci\u00f3n variable de metilaci\u00f3n aberrante, en distintos genes implicados en todos los procesos mencionados anteriormente. No obstante, hay una ausencia total de estos estudios en enfermedad metast\u00e1tica en neuroblastoma, por lo que se desconoce la importancia de los eventos epigen\u00e9ticos en los procesos de diseminaci\u00f3n tumoral, a pesar de su repercusi\u00f3n en la evoluci\u00f3n cl\u00ednica del paciente.    objetivos  1. Determinar la existencia de hipermetilaci\u00f3n espec\u00edfica de enfermedad diseminada en neuroblastoma, y su posible papel sobre aquellos genes que participan en distintos procesos celulares relacionados con la capacidad de diseminaci\u00f3n tumoral: adhesi\u00f3n a matriz, transducci\u00f3n de se\u00f1ales, ciclo celular, apoptosis, angiog\u00e9nesis, reparaci\u00f3n del dna o resistencia a f\u00e1rmacos.  2. Determinar la importancia de la hipermetilaci\u00f3n en estos genes con el fin de valorar su repercusi\u00f3n sobre el pron\u00f3stico, e identificar los genes implicados en el proceso de metastatizaci\u00f3n en nb mediante el estudio de los cambios de metilaci\u00f3n entre tumor primario y met\u00e1stasis.  3. Confirmar la existencia de un fenotipo metilador en nb de alto riesgo y su posible relaci\u00f3n con la progresi\u00f3n tumoral.   4. Determinar la hipometilaci\u00f3n espec\u00edfica del gen mage-a1 en tumor primario de neuroblastoma, y su relaci\u00f3n con la expresi\u00f3n g\u00e9nica del mismo y el pron\u00f3stico de la enfermedad.   metodolog\u00eda  extracci\u00f3n de dna gen\u00f3mico. extracci\u00f3n de rna y retrotranscripci\u00f3n a cdna. pcr cuantitativa a tiempo real. hibridaci\u00f3n por southern-blot. b\u00fasqueda de mutaciones. an\u00e1lisis de inestabilidad de microsat\u00e9lites. modificaci\u00f3n del dna con bisulfito s\u00f3dico. pcr espec\u00edfica de metilaci\u00f3n (msp).<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Analisis del patr\u00f3n de metilaci\u00f3n en tumor primario y enfermedad diseminada en neuroblastoma: implicaciones en los procesos de progresi\u00f3n tumoral, met\u00e1stasis y pron\u00f3stico de la enfermedad<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Analisis del patr\u00f3n de metilaci\u00f3n en tumor primario y enfermedad diseminada en neuroblastoma: implicaciones en los procesos de progresi\u00f3n tumoral, met\u00e1stasis y pron\u00f3stico de la enfermedad <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Elena Grau Garcia <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Universitat de val\u00e9ncia (estudi general)<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 16\/10\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Victoria Castel Sanchez<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: adela Ca\u00f1ete nieto <\/li>\n<li>samuel Navarro fos (vocal)<\/li>\n<li>Miguel Hern\u00e1ndez mart\u00ed (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Miguel Couselo s\u00e1nchez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Elena Grau Garcia El neuroblastoma es el tumor s\u00f3lido m\u00e1s frecuente en 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