{"id":97651,"date":"2009-02-12T00:00:00","date_gmt":"2009-02-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/estrategias-terapeuticas-en-neoplasias-linfoides\/"},"modified":"2009-02-12T00:00:00","modified_gmt":"2009-02-12T00:00:00","slug":"estrategias-terapeuticas-en-neoplasias-linfoides","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/barcelona\/estrategias-terapeuticas-en-neoplasias-linfoides\/","title":{"rendered":"Estrategias terap\u00e9uticas en neoplasias linfoides"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Monica Lopez Guerra <\/strong><\/h2>\n<p>Las neoplasias linfoides representan un grupo muy heterog\u00e9neo de hemopat\u00edas tanto por sus caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas como cl\u00ednicas. En esta tesis doctoral, los modelos utilizados han sido el linfoma de c\u00e9lulas del manto (lcm) y la leucemia linf\u00e1tica cr\u00f3nica (llc), dos hemopat\u00edas de estirpe b con fenotipo de c\u00e9lula madura y que siguen siendo a d\u00eda de hoy incurables. El primer objetivo fue la identificaci\u00f3n de nuevos genes implicados en la acci\u00f3n de la fludarabina, un an\u00e1logo de nucle\u00f3sidos que se utiliza en el tratamiento de la llc, as\u00ed como el de determinar el papel de los transportadores equilibrativos de nucle\u00f3sidos (hent) en la respuesta mediada por este f\u00e1rmaco en c\u00e9lulas de llc con p53 funcional. As\u00ed, hemos confirmado que la mayor\u00eda de genes inducidos por fludarabina en c\u00e9lulas de llc son dianas conocidas de p53, implicados en reparaci\u00f3n del dna, ciclo celular y apoptosis. Como novedad, hemos  identificado al gen tigar, que es un gen inducible por p53 que inhibe la gluc\u00f3lisis y disminuye los niveles de radicales libres de ox\u00edgeno. Nuestro trabajo demuestra que existe una correlaci\u00f3n entre la inducci\u00f3n de tigar y la sensibilidad a fludarabina as\u00ed como con la expresi\u00f3n de hent2, lo que apoya el papel mayoritario de hent2 en la captaci\u00f3n de fludarabina por parte de las c\u00e9lulas de llc. La mayor\u00eda de nuevas terapias aplicadas en el tratamiento de la llc y del lcm no han conseguido mejorar la supervivencia global de estos pacientes, y no existe ning\u00fan f\u00e1rmaco que cure estas hemopat\u00edas. En este contexto, el segundo objetivo de esta tesis ha sido la b\u00fasqueda de nuevos f\u00e1rmacos que puedan ser la base de nuevas terapias, con especial inter\u00e9s en poder superar los defectos en p53. La bendamustina es un compuesto con propiedades tanto de an\u00e1logo de nucle\u00f3sidos como de agente alquilante y que ha demostrado actividad en pacientes de llc y lcm. En esta tesis hemos demonstrado que bendamustina caracterizado es citot\u00f3xica en la mayor\u00eda de c\u00e9lulas primarias y l\u00edneas celulares de llc y lcm independiente de p53. Adem\u00e1s, su combinaci\u00f3n con an\u00e1logos de nucle\u00f3sidos es sin\u00e9rgica, incluso en los casos con mutaci\u00f3n de p53. La bendamustina activa a las prote\u00ednas proapopt\u00f3ticas puma y noxa, desencadenando la apoptosis mitocondrial. El estr\u00e9s oxidativo y la se\u00f1alizaci\u00f3n de muerte celular independiente de caspasas son necesarios para su acci\u00f3n citot\u00f3xica. Estos resultados apoyan el uso de bendamustina como agente terap\u00e9utico, solo o en combinaci\u00f3n, en llc y lcm con alteraciones en p53. Uno de los mecanismos que se han implicado en la patog\u00e9nesis de la llc es la activaci\u00f3n constitutiva del factor nuclear kb (nf-kb). En este contexto, el objetivo del tercer trabajo de esta tesis fue la caracterizaci\u00f3n del mecanismo de acci\u00f3n de un inhibidor selectivo de nf-b, bms-345541, en c\u00e9lulas de llc. Hemos demostrado que este compuesto induce apoptosis en c\u00e9lulas de llc de forma independiente de p53 y adem\u00e1s  potencia el efecto citot\u00f3xico de diferentes f\u00e1rmacos antitumorales en llc. Bms-345541 disminuye la expresi\u00f3n de toda una serie de genes antiapopt\u00f3ticos que son dianas transcripcionales de nf-kb, y en consecuencia desencadena la v\u00eda apopt\u00f3tica mitocondrial y activa a factores dependientes e independientes de caspasas. La prote\u00edna zap-70 tiene valor pron\u00f3stico en la llc, donde se ha relacionado con v\u00edas de supervivencia tras la activaci\u00f3n del receptor de c\u00e9lulas b. Nuestros resultados apuntan a que las c\u00e9lulas de llc con alta expresi\u00f3n de zap-70 son m\u00e1s sensibles a la inhibici\u00f3n de nf-kb que aquellas con baja expresi\u00f3n, en correlaci\u00f3n con mayor actividad del factor nf-kb p65. Todo esto confirma que nf-kb es una diana relevante en llc e indica que el uso de inhibidores de nf-kb, solos o en combinaci\u00f3n, representa una estrategia terap\u00e9utica prometedora para el tratamiento de los pacientes con llc, especialmente para el grupo de mal pron\u00f3stico. En conjunto, los trabajos recogidos en esta tesis reflejan que el an\u00e1lisis del mecanismo de acci\u00f3n de un f\u00e1rmaco es imprescindible ya que son muchos los factores que condicionan la respuesta de la c\u00e9lula a un determinado tratamiento. Nos hemos centrado en analizar toda una serie de mecanismos que desarrolla la c\u00e9lula tumoral linfoide para escapar del efecto de un agente antitumoral, como son las alteraciones de p53, los niveles de transportadores de f\u00e1rmacos o la activaci\u00f3n constitutiva de v\u00edas de supervivencia. Pero est\u00e1 claro que existen otros muchos mecanismos que condicionan la resistencia a la terapia y que todav\u00eda desconocemos. En definitiva, la exploraci\u00f3n de nuevas dianas terap\u00e9uticas capaces de superar las resistencias al tratamiento antitumoral en neoplasias linfoides es imprescindible si se quiere llegar a mejorar la efectividad de las terapias en estas hemopat\u00edas.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Estrategias terap\u00e9uticas en neoplasias linfoides<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Estrategias terap\u00e9uticas en neoplasias linfoides <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Monica Lopez Guerra <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 02\/12\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Dolors Colomer Pujol<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: joan Gil santano <\/li>\n<li>lisardo Bosc\u00e1 gomar (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Monica Lopez Guerra Las neoplasias linfoides representan un grupo muy heterog\u00e9neo de hemopat\u00edas tanto por sus caracter\u00edsticas 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