{"id":97992,"date":"2018-03-11T10:18:40","date_gmt":"2018-03-11T10:18:40","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/expresion-genica-hepatica-en-pacientes-con-hepatopata%c2%ada-cronica-identificacion-de-dianas-terapeuticas-y-evaluacion-de-los-efectos-de-un-tratamiento-antifibrogenico\/"},"modified":"2018-03-11T10:18:40","modified_gmt":"2018-03-11T10:18:40","slug":"expresion-genica-hepatica-en-pacientes-con-hepatopata%c2%ada-cronica-identificacion-de-dianas-terapeuticas-y-evaluacion-de-los-efectos-de-un-tratamiento-antifibrogenico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/accion-de-los-farmacos\/expresion-genica-hepatica-en-pacientes-con-hepatopata%c2%ada-cronica-identificacion-de-dianas-terapeuticas-y-evaluacion-de-los-efectos-de-un-tratamiento-antifibrogenico\/","title":{"rendered":"Expresi\u00f3n g\u00e9nica hep\u00e1tica en pacientes con hepatopat\u00edacr\u00f3nica: identificaci\u00f3n de dianas terap\u00e9uticas y evaluaci\u00f3n de los efectos de un tratamiento antifibrog\u00e9nico"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Jordi F\u00e9lix Colmenero Arroyo <\/strong><\/h2>\n<p>Las dos principales causas de cirrosis hep\u00ed\u00a0tica en nuestro medio son la hepatitis cr\u00f3nica por virus c (hcc) y la hepatopat\u00eda alcoh\u00f3lica. La fibrosis hep\u00e1tica es el suceso clave en la patog\u00e9nesis del desarrollo de cirrosis hep\u00ed\u00a0tica en ambas entidades. El tratamiento causal, es decir la abstinencia alcoh\u00f3lica o la erradicaci\u00f3n viral frena la progresi\u00f3n de la fibrosi hep\u00ed\u00a0tica pero no se consigue en una importante proporci\u00f3n importante de estos enfermos.   los pacientes con hepatopat\u00eda cr\u00f3nica alcoh\u00f3lica y consumo persistente de alcohol est\u00e1n en riesgo de desarrollar episodios de hepatis alcoh\u00f3lica (ha). Las formas graves de ha se asocian a una alta morbi-mortalidad y no existen tratamientos efectivos para estos pacientes. La patogenia de la ha es poco conocida y solo se dispone de informaci\u00f3n a partir modelos experimentales que no reproducen las caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas de la ha en humanos. La objetivo de la primera parte de la tesis fue estudiar la expresi\u00f3n g\u00e9nica intrahep\u00e1tica de genes clave en la fibrosis hep\u00ed\u00a0tica sobre una cohorte de pacientes con ha puede ayudar a conocer mejor la patogenia y as\u00ed detectar posibles dianas terap\u00e9uticas.   la erradicaci\u00f3n de la infecci\u00f3n por virus c solo se consigue en algo m\u00e1s de la mitad de los pacientes con hcc. Por tanto, un gran numero de pacientes est\u00e1n en riesgo de presentar fibrosis hep\u00ed\u00a0tica progresiva. La b\u00fasqueda de f\u00e1rmacos antifibrog\u00e9nicos es crucial para estos pacientes. Numerosos estudios celulares y en animales muestran la utilidad de bloqueo de la angiotensina ii para frenar la fibrosis hep\u00ed\u00a0tica. No obstante, se desconoce su efecto sobre la fibrog\u00e9nesis hep\u00ed\u00a0tica en humanos. La hip\u00f3tesis del estudio es que el bloqueo del receptor tipo 1 de la angiotensina ii (at1) puede disminuir la fibrog\u00e9nesis. El estudio pretende evaluar cambios en la fibrosis hep\u00ed\u00a0tica  de un cohorte de pacientes con hcc mediante el an\u00ed\u00a0lisis de la expresi\u00f3n intrahep\u00e1tica de genes clave en la fibrog\u00e9nesis hep\u00ed\u00a0tica tras la administraci\u00f3n de losartan durante 18 meses.  los dos estudios que constituyen esta tesis est\u00e1n centrados en la cuantificaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de genes que codifican mol\u00e9culas consideradas como elementos clave en la fibrosis y en la inflamaci\u00f3n hep\u00e1tica de las dos enfermedades hep\u00e1ticas m\u00e1s frecuentes. Por un lado, se ha evaluado la expresi\u00f3n de col\u00e1geno, reguladores de la s\u00edntesis y degradaci\u00f3n de matriz extracelular y sustancias proinflamatorias. Adem\u00e1s, se ha evaluado la expresi\u00f3n de componentes clave de dos sistemas funcionales moleculares involucrados de forma importante en la fibrosis hep\u00e1tica: el sra y el sistema nadph oxidasa no fagoc\u00edtico. En el primer trabajo evalu\u00f3 la expresi\u00f3n g\u00e9nica de 46 genes en la ha comparado con h\u00edgado controles con el objeto de identificar nuevas mol\u00e9culas implicadas en su patogenia y poder identificar potenciales dianas terape\u00faticas. En el segundo estudio, se evalu\u00f3 los efectos de un potencial tratamiento antifibrog\u00e9nico para los pacientes con hcc, el bloqueo selectivo de at1 mediante losart\u00e1n, en la expresi\u00f3n g\u00e9nica de 31 genes profibrog\u00e9nicos, inflamatorios y del sistema nadph oxidasa no fagoc\u00edtica.   el primer estudio de esta tesis pone de manifiesto que en la ha existe una muy importante sobre-expresi\u00f3n de genes involucrados en la producci\u00f3n de mec, de mediadores inflamatorios y de componentes del sistema nadph oxidasa. En primer lugar, destaca que la ha es un modelo claro de sobre-expresi\u00f3n intensa de col\u00e1geno tipo i y iv as\u00ed como de reguladores de la matriz celular con car\u00e1cter fibrog\u00e9nico. Dentro de los genes estudiados, destac\u00f3 la important\u00edsima sobreexpresi\u00f3n de gro-\u00c2\u00bf, que alcanz\u00f3 niveles 30 veces superiores respecto a h\u00edgados sanos. Diferentes estudios implican a esta citoquina en los procesos de respuesta a da\u00f1o hep\u00e1tico agudo y cr\u00f3nico. Cabe destacar que la sobre-regulaci\u00f3n de esta gro-\u00c2\u00bf es relevante en procesos de da\u00f1o hep\u00e1tico mediado por lipolisacarido, un evento clave en la patogenia de la ha. Todo ello sugiere que gro-\u00c2\u00bf podr\u00eda jugar un papel crucial en la patogenia de la ha. Otro de los hallazgos m\u00e1s relevantes del presente estudio fue la expresi\u00f3n de novo de diversos componentes del sistema nadph oxidasa. Se puso de manifiesto sobre-expresi\u00f3n de dos importantes unidades del complejo nadph oxidasa, p22phox y rac-1 respecto a h\u00edgados sanos. Adem\u00e1s, existi\u00f3 expresi\u00f3n de novo de isoformas no fagoc\u00edticas de la subunidad catal\u00edtica, nox-4 o renox, duox-1 y duox-2. Estos apoyan la hip\u00f3tesis de que el sistema nadph oxidasa, con participaci\u00f3n de isoformas no fagoc\u00edticas, podr\u00edan jugar un papel importante en la patogenia de la ha.   tomado en conjunto, lo resultados de este estudio indican que gro-\u00c2\u00bf y los componentes del complejo nadph oxidasa no fagoc\u00edtico podr\u00edan participar de forma importante en la patogenia de la ha. Esta hip\u00f3tesis merece estudios m\u00e1s detallados para averiguar el efecto del bloqueo de estas sustancais en la ha.    el segundo estudio de esta tesis investiga los efectos de la inhibici\u00f3n prolongada y selectiva del receptor at1 mediante losart\u00e1n, un antagonista del recerptor at1 (ara-ii), en la expresi\u00f3n g\u00e9nica intrahep\u00e1tica de pacientes con hcc y fibrosis hep\u00e1tica con replicaci\u00f3n viral activa. Para ello se analiz\u00f3 la expresi\u00f3n de genes de tipo fibrog\u00e9nico, mediadores inflamatorios,y componentes de sistema nadph oxidasa no fagoc\u00edtico. El dise\u00f1o de este estudio pretende rehuir las importantes limitaciones de un estudio de eficacia cl\u00ednica de una terapia antifibrog\u00e9nica. El principal hallazgo de este estudio fue que la administraci\u00f3n de losart\u00e1n se acompa\u00f1\u00f3 efectivamente de un descenso en la producci\u00f3n de col\u00e1geno i y iv, as\u00ed como de mmp-2 y de ut-pa, dos importantes reguladores de la degradaci\u00f3n de mec. Cuando se evalu\u00f3 la expresi\u00f3n g\u00e9nica en el subgrupo de pacientes con mejor\u00eda histol\u00f3gica de la fibrosis tras la administraci\u00f3n de losart\u00e1n, se observ\u00f3 un descenso muy acentuado en la expresi\u00f3n de col\u00e1geno y mediadores fibrog\u00e9nicos as\u00ed como de timp-1. La administraci\u00f3n de losart\u00e1n tambi\u00e9n se acompa\u00f1\u00f3 de un descenso de las isoformas no fagoc\u00edticas de subunidades reguladoras del complejo nadph oxidasa, noxo-1 y noxa-1. Tambi\u00e9n se observ\u00f3 una infraregulaci\u00f3n de rac-1, otro componente clave en la funcionalidad del complejo napdh oxidasa en las c\u00e9lulas hep\u00e1tica estrelladas. El tercer hallazgo relevante de este estudio es que la administraci\u00f3n de losart\u00e1n se acompa\u00f1\u00f3 de una mejor\u00eda histol\u00f3gica del grado inflamatorio en la mitad de los pacientes. A nivel g\u00e9nico cabe destacar un descenso significativo en la expresi\u00f3n de dos de los genes estudiados, gro-\u00c2\u00bf y mcp-1, en el subgrupo de pacientes con mejor\u00eda del grado inflamatorio.   los resultados de este segunda estudio aspoyan las observaciones en modelos animales: el bloqueo del receptor at1 tiene efectos antifibrog\u00e9nicos a nivel hep\u00e1tico. Ser\u00e1n necesarios estudios cl\u00ednicos de eficacia para validar estos resultados.  estos dos estudios de car\u00e1cter traslacional ponen de manifiesto la utilidad del an\u00e1lisis de la expresi\u00f3n g\u00e9nica y su correlaci\u00f3n con par\u00e1metros cl\u00ednicos, anal\u00edticos, histol\u00f3gicos y evolutivos para el estudio de las enfermedades hep\u00e1ticas.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Expresi\u00f3n g\u00e9nica hep\u00e1tica en pacientes con hepatopat\u00edacr\u00f3nica: identificaci\u00f3n de dianas terap\u00e9uticas y evaluaci\u00f3n de los efectos de un tratamiento antifibrog\u00e9nico<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Expresi\u00f3n g\u00e9nica hep\u00e1tica en pacientes con hepatopat\u00edacr\u00f3nica: identificaci\u00f3n de dianas terap\u00e9uticas y evaluaci\u00f3n de los efectos de un tratamiento antifibrog\u00e9nico <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Jordi F\u00e9lix Colmenero Arroyo <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Barcelona<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 14\/12\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Ramon Bataller Alberola<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: antoni Rimola castell? <\/li>\n<li>joan Claria enrich (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<li>  (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Jordi F\u00e9lix Colmenero Arroyo Las dos principales causas de cirrosis hep\u00ed\u00a0tica en nuestro medio son la hepatitis [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"ast-content-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"footnotes":""},"categories":[44,951,212,11771,52],"tags":[1283,51081,200576,123119],"class_list":["post-97992","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-accion-de-los-farmacos","category-barcelona","category-biologia-humana","category-genetica-clinica","category-histopatologia","tag-antoni-rimola-castell","tag-joan-claria-enrich","tag-jordi-falix-colmenero-arroyo","tag-ramon-bataller-alberola"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/97992","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=97992"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/97992\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=97992"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=97992"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=97992"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}