{"id":98101,"date":"2018-03-11T10:18:48","date_gmt":"2018-03-11T10:18:48","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/efectos-de-la-hemo-oxigenasa-1-en-modelos-celulares-de-patologa%c2%adas-inflamatorias-cronicas\/"},"modified":"2018-03-11T10:18:48","modified_gmt":"2018-03-11T10:18:48","slug":"efectos-de-la-hemo-oxigenasa-1-en-modelos-celulares-de-patologa%c2%adas-inflamatorias-cronicas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/farmacologia\/efectos-de-la-hemo-oxigenasa-1-en-modelos-celulares-de-patologa%c2%adas-inflamatorias-cronicas\/","title":{"rendered":"Efectos de la hemo oxigenasa-1 en modelos celulares de patolog\u00edas inflamatorias cr\u00f3nicas"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Javier Meg\u00edas Vericat <\/strong><\/h2>\n<p>La actividad de la enzima hemo oxigenasa-1 (ho-1) cataliza la degradaci\u00f3n del grupo hemo originando: mon\u00f3xido de carbono (co), biliverdina y hierro. La ho-1 se induce por estr\u00e9s oxidativo o nitrosativo, citocinas y otros mediadores producidos durante los procesos inflamatorios. La ho-1 ha demostrado tener un papel protector en diferentes modelos de enfermedades inflamatorias, in vivo e in vitro. Nuestro objetivo fue estudiar los potenciales efectos protectores de esta enzima en dos modelos celulares relacionados con patolog\u00edas inflamatorias cr\u00f3nicas como la enfermedad inflamatoria intestinal (eii) y la osteoartritis (oa). En este estudio, la ho-1 fue inducida por cobalto protoporfirina ix (copp). Tambi\u00e9n empleamos una mol\u00e9cula liberadora de co (corm-2) para evaluar los efectos de este metabolito derivado de la actividad ho-1. como modelo in vitro de inflamaci\u00f3n intestinal se utiliz\u00f3 la l\u00ednea celular enteroc\u00edtica caco-2 en dos condiciones experimentales diferentes: con estimulaci\u00f3n por citocinas proinflamatorias y en condiciones de estr\u00e9s celular, por incubaci\u00f3n en medio de cultivo sin suero durante periodos de tiempo prolongados. en condiciones proinflamatorias, las c\u00e9lulas se estimularon con interleucina (il)-1beta, factor de necrosis tumoral-alfa (tnf-alfa) e interfer\u00f3n-gamma a diferentes tiempos. El corm-2 disminuy\u00f3 la expresi\u00f3n de arnm de la \u00f3xido n\u00edtrico sintasa-2 (nos-2) y la producci\u00f3n de nitrito, as\u00ed como la expresi\u00f3n de arnm y prote\u00edna de il-8, il-6 y metaloproteinasa-7 (mmp-7). Los estudios de cin\u00e9tica y el uso de arn de interferencia mostraron que la inhibici\u00f3n de il-6 tiene un papel en la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de mmp-7 por corm-2. Estos efectos del corm-2 podr\u00edan ser dependientes de la modulaci\u00f3n de nf-kappab, ap-1 y c\/ebp; y de la fosforilaci\u00f3n de ikappabalfa, jnk1\/2, p38 y erk1\/2. Estos hallazgos muestran las propiedades antiinflamatorias de los corm y sus posibles aplicaciones en la eii. en condiciones de estr\u00e9s celular, las c\u00e9lulas se incubaron en medio sin suero durante 168 horas. La privaci\u00f3n de suero indujo apoptosis, redujo la fosforilaci\u00f3n de akt y p38, e increment\u00f3 los niveles de p21cip\/waf1. La inducci\u00f3n de ho-1 por tratamiento con copp aument\u00f3 la resistencia a la apoptosis, activ\u00f3 al akt, redujo los niveles de p21cip\/waf1 y modific\u00f3 la raz\u00f3n bcl-2\/bax hacia la supervivencia. Por el contrario, el corm-2 no produjo efectos significativos. La cronificaci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n intestinal puede provocar c\u00e1ncer colorrectal. Nuestros resultados apoyan una funci\u00f3n antiapopt\u00f3tica de la ho-1 en estas c\u00e9lulas. De este modo, la expresi\u00f3n aumentada de ho-1 podr\u00eda favorecer la resistencia de los enterocitos al estr\u00e9s inducido por limitaci\u00f3n de nutrientes. como modelo in vitro de oa, se utilizaron cultivos primarios de condrocitos osteoartr\u00edticos. En la oa, la elevada expresi\u00f3n de enzimas catab\u00f3licas y la producci\u00f3n end\u00f3gena de mediadores inflamatorios implica la p\u00e9rdida de la homeostasis del cart\u00edlago. La il-1beta, un inductor catab\u00f3lico e inflamatorio importante en la oa, se emple\u00f3 como est\u00edmulo en nuestros ensayos. El aumento de la expresi\u00f3n de ho-1 por la copp y la liberaci\u00f3n de co por el corm-2 redujeron significativamente la degradaci\u00f3n de glicosaminoglicanos provocada por la il-1beta en explantes de cart\u00edlago oa e increment\u00f3 su s\u00edntesis en condrocitos primarios oa. Estos efectos fueron acompa\u00f1ados por la inhibici\u00f3n en la expresi\u00f3n de las colagenasas mmp-1 y mmp-13 y un incremento en el contenido de agrecano y col\u00e1geno ii. Adem\u00e1s, el corm-2 redujo la actividad agrecanasa y disminuy\u00f3 la expresi\u00f3n de mmp-3, mmp-10 y adamts-5, mientras que la inducci\u00f3n de ho-1 por copp increment\u00f3 el factor anab\u00f3lico igf-1. Tanto la copp como el corm-2 fueron capaces de reducir la apoptosis, el estr\u00e9s oxidativo y la producci\u00f3n de mediadores inflamatorios en nuestro modelo. Ambos disminuyeron la producci\u00f3n de pge2 por inhibici\u00f3n de la expresi\u00f3n de mpges-1, aunque sin efectos notables sobre la cox-2. De hecho, s\u00f3lo el corm-2 mostr\u00f3 un leve efecto sobre la expresi\u00f3n de cox-2. Adem\u00e1s, el corm-2 disminuy\u00f3 la producci\u00f3n de no al inhibir la nos-2,  redujo la expresi\u00f3n de tnf-alfa  y aument\u00f3 la producci\u00f3n de il-1ra. El corm-2 y la copp redujeron la activaci\u00f3n de nf-kappab y de hif-1alfa, y la copp tambi\u00e9n redujo la activaci\u00f3n de egr-1. La inhibici\u00f3n de la activaci\u00f3n de erk1\/2 y p38 por copp y corm-2 podr\u00eda mediar los efectos observados en condrocitos oa. Estos resultados confirman el efecto protector de la inducci\u00f3n de ho-1 y de la liberaci\u00f3n de co en condrocitos oa, lo cual tiene un inter\u00e9s potencial en el desarrollo de nuevas estrategias terap\u00e9uticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y degenerativas de la articulaci\u00f3n.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Efectos de la hemo oxigenasa-1 en modelos celulares de patolog\u00edas inflamatorias cr\u00f3nicas<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Efectos de la hemo oxigenasa-1 en modelos celulares de patolog\u00edas inflamatorias cr\u00f3nicas <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Javier Meg\u00edas Vericat <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Universitat de val\u00e9ncia (estudi general)<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 16\/12\/2009<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Mar\u00eda Jos\u00e9 Alcaraz Tormo<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Antonio Garc\u00eda Garc\u00eda <\/li>\n<li>jochen Haag (vocal)<\/li>\n<li>Jos\u00e9 Vi\u00f1a ribes (vocal)<\/li>\n<li>j\u00e9r\u00ed\u00b4me Buserolles (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Javier Meg\u00edas Vericat La actividad de la enzima hemo oxigenasa-1 (ho-1) cataliza la degradaci\u00f3n del grupo hemo 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