{"id":99056,"date":"2010-08-02T00:00:00","date_gmt":"2010-08-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/investigation-of-new-mechanisms-of-intrinsic-antibiotic-resistance-in-mycobacteria\/"},"modified":"2010-08-02T00:00:00","modified_gmt":"2010-08-02T00:00:00","slug":"investigation-of-new-mechanisms-of-intrinsic-antibiotic-resistance-in-mycobacteria","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/antibioticos\/investigation-of-new-mechanisms-of-intrinsic-antibiotic-resistance-in-mycobacteria\/","title":{"rendered":"Investigation of new mechanisms of intrinsic antibiotic resistance in mycobacteria"},"content":{"rendered":"

Tesis doctoral de Ainhoa Luc\u00eda Quintana <\/strong><\/h2>\n

Mycobacterium tuberculosis es la bacteria causante de una enfermedad que ha acompa\u00f1ado a la raza humana a lo largo de su historia y que hoy en d\u00eda sigue siendo una de las enfermedades infecciosas que m\u00e1s muertes causa en el mundo: la tuberculosis. En el \u00faltimo siglo ha habido grandes avances en nuestra lucha contra ella, y contamos con la existencia de una vacuna y de varios antibi\u00f3ticos que hacen de \u00e9sta una enfermedad curable. debido a la propia biolog\u00eda de la bacteria, y en gran parte a su compleja pared celular altamente hidrof\u00f3bica, las micobacterias son intr\u00ednsecamente resistentes a una gran variedad de antibi\u00f3ticos. Aun as\u00ed contamos con varias mol\u00e9culas efectivas, pero la aparici\u00f3n de cepas resistentes a cada uno de los f\u00e1rmacos antituberculosos, as\u00ed como cepas mdr (multi drug resistant) y cepas xdr (extensively drug resistant) que se han encontrado casi por todo el mundo, constituyen uno de los mayores problemas en los programas de control de la tuberculosis, ya que las posibilidades de tratar la enfermedad causada por estos bacilos se ven muy reducidas. hoy en d\u00eda es urgente el desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos antimicobacterianos, que sean efectivos contra las cepas resistentes. En esa direcci\u00f3n se est\u00e1 realizando en los \u00faltimos a\u00f1os un gran esfuerzo a nivel mundial, pero todav\u00eda es necesario un mejor conocimiento de la biolog\u00eda del bacilo, as\u00ed como de las bases moleculares de la resistencia a f\u00e1rmacos. pero \u00c2\u00bfqu\u00e9 se sabe de los mecanismos moleculares que causan estas resistencias? En el g\u00e9nero mycobacterium se conocen las mutaciones m\u00e1s comunes que producen resistencia, que generalmente afectan a aquellos genes que codifican las dianas de estos f\u00e1rmacos, o a las enzimas que activan los prof\u00e1rmacos y tambi\u00e9n se han caracterizado diversos genes implicados en resistencia. Sin embargo todav\u00eda existe un porcentaje de las cepas cl\u00ednicas resistentes de las cuales se desconoce la causa de su resistencia. Conocer y comprender estos mecanismos moleculares es de gran inter\u00e9s para luchar contra el problema de las resistencias. por ello, el objetivo de esta tesis doctoral ha sido realizar un estudio sistem\u00e1tico de los mecanismos de resistencia intr\u00ednseca a antibi\u00f3ticos en diferentes especies micobacterianas. Nos propusimos identificar y caracterizar nuevos genes o mecanismos cuya implicaci\u00f3n en la resistencia a f\u00e1rmacos a\u00fan no ha sido descrita, lo cual contribuir\u00e1 a un mejor conocimiento de los mecanismos de resistencia intr\u00ednseca a antibi\u00f3ticos, as\u00ed como a la identificaci\u00f3n de posibles nuevas dianas para el desarrollo de f\u00e1rmacos antimicobacterianos. nuestra estrategia principal se ha basado en el uso de herramientas gen\u00e9ticas para la sobreexpresi\u00f3n sistem\u00e1tica de genes, lo cual en caso de tratarse de genes cr\u00edpticos de resistencia, magnificar\u00eda el fenotipo de resistencia, haciendo m\u00e1s f\u00e1cil la detecci\u00f3n de dichos genes. hemos dise\u00f1ado y construido un transpos\u00f3n (tnspaz) con un promotor micobacteriano fuerte orientado hacia el exterior, el cual adem\u00e1s de inactivar genes por inserci\u00f3n, tambi\u00e9n puede sobreexpresar aquellos genes que se encuentran adyacentes a su sitio de inserci\u00f3n. Con \u00e9l se han construido y analizado dos bancas de mutantes por transposici\u00f3n, una en m. Smegmatis en la cual todos los mutantes se encuentran agrupados, y otra en m. Bovis bcg, en la cual cada mutante se mantiene de manera individual. Ambas bancas han sido verificadas y posteriormente analizadas en busca de mutantes que sean resistentes a diferentes antibi\u00f3ticos, entre los que se encuentran los principales antituberculosos de primera y segunda l\u00ednea. en la banca de m. Smegmatis, se identificaron tres mutantes resistentes a isoniazida que presentan el transposon insertado en el gen de una catalasa-peroxidasa, katg1, y que sirven como control de la funcionalidad de la banca, as\u00ed como de la correcta estrategia de escrutinio. A ra\u00edz de su identificaci\u00f3n, se ha estudiado la diferente implicaci\u00f3n que puede tener cada una de las tres catalasa-peroxidasas que presenta m. Smegmatis en la resistencia a inh. durante la investigaci\u00f3n de las bancas nos hemos encontrado con el problema de la aparici\u00f3n de mutantes espont\u00e1neos resistentes a los antibi\u00f3ticos sin que la inserci\u00f3n del transposon tuviera implicaci\u00f3n, ya que ninguno de los genes que fueron seleccionados result\u00f3 estar implicado en la resistencia. Actualmente ambas bancas contin\u00faan siendo analizadas, y podr\u00e1n ser utilizadas para cualquier estudio futuro, relacionado o no con la resistencia a los antibi\u00f3ticos. otra estrategia llevada a cabo para realizar nuestro estudio sistem\u00e1tico, ha consistido en la construcci\u00f3n de una librer\u00eda gen\u00f3mica de la cepa de laboratorio m. Tuberculosis h37rv en un pl\u00e1smido de sobreexpresi\u00f3n, con el mismo objetivo de rescatar genes cr\u00edpticos de resistencia a antibi\u00f3ticos. Tras su construcci\u00f3n, verificaci\u00f3n y amplificaci\u00f3n esta librer\u00eda se ha transformado en m. Smegmatis y m. Bovis bcg. En una primera fase del an\u00e1lisis se han seleccionado varios pl\u00e1smidos aunque ninguno de ellos est\u00e1 implicado en la resistencia. Actualmente la genoteca contin\u00faa siendo analizada. si alguno de los genes que se consideren candidatos confirma su implicaci\u00f3n en resistencia, el siguiente paso a llevar a cabo consistir\u00e1 en hacer un estudio m\u00e1s extensivo de ese gen, incluyendo bien caracter\u00edsticas enzim\u00e1ticas, estudios de regulaci\u00f3n u otros que pudieran considerarse relevantes.<\/p>\n

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Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00abInvestigation of new mechanisms of intrinsic antibiotic resistance in mycobacteria<\/strong>\u00ab<\/h3>\n
    \n
  • T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Investigation of new mechanisms of intrinsic antibiotic resistance in mycobacteria <\/li>\n
  • Autor:<\/strong>\u00a0 Ainhoa Luc\u00eda Quintana <\/li>\n
  • Universidad:<\/strong>\u00a0 Zaragoza<\/li>\n
  • Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 08\/02\/2010<\/li>\n<\/ul>\n

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    Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n
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    • Director de la tesis<\/strong>\n
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      • Jos\u00e9 Antonio Ainsa Claver<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n
      • Tribunal<\/strong>\n
          \n
        • Presidente del tribunal: sofia Samper blasco <\/li>\n
        • sophie Magnet (vocal)<\/li>\n
        • Mar\u00eda Jes\u00fas Garcia (vocal)<\/li>\n
        • esther Perez herran (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n

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