{"id":99187,"date":"2018-03-11T10:20:13","date_gmt":"2018-03-11T10:20:13","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/pharmacogenetics-of-taxanes-identification-and-characterization-of-molecular-mechanism-underlying-toxicity-and-lack-of-response\/"},"modified":"2018-03-11T10:20:13","modified_gmt":"2018-03-11T10:20:13","slug":"pharmacogenetics-of-taxanes-identification-and-characterization-of-molecular-mechanism-underlying-toxicity-and-lack-of-response","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/biologia-molecular\/pharmacogenetics-of-taxanes-identification-and-characterization-of-molecular-mechanism-underlying-toxicity-and-lack-of-response\/","title":{"rendered":"Pharmacogenetics of taxanes: identification and characterization of molecular mechanism underlying toxicity and lack of response."},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Marja Susanna Leskel\u00c1\u00a4 <\/strong><\/h2>\n<p>Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) se usan en el tratamiento de varios tipos de tumores s\u00f3lidos (mama, pulm\u00f3n, pr\u00f3stata y ovario). Existen grandes diferencias interindividuales tanto en la eficacia como en los efectos adversos de estos f\u00e1rmacos que, en parte, podr\u00edan ser explicados por la gran variabilidad que existe en la eliminaci\u00f3n de los taxanos y\/o por alteraciones en su diana terap\u00e9utica. Sin embargo, en estos momentos no existen marcadores moleculares capaces de predecir los efectos secundarios de los taxanos y su eficacia. Los citocromos p450 (cyp) son los enzimas clave que catalizan el metabolismo de los taxanos (cyp2c8 y cyp3a para el paclitaxel, y cyp3a para el docetaxel) mientras que el efecto terap\u00e9utico est\u00e1 mediado por su uni\u00f3n a la -tubulina. adem\u00e1s de hidroxilar el docetaxel, los cyp3a catalizan la hidroxilaci\u00f3n de los andr\u00f3genos a metabolitos menos activos. Por tanto, los polimorfismos cyp3a podr\u00edan modificar la eficacia del docetaxel en c\u00e1ncer de pr\u00f3stata (cp) mediante su inactivaci\u00f3n en las c\u00e9lulas tumorales y podr\u00edan influir en el riesgo de cp alterando el metabolismo de los andr\u00f3genos. Para investigar esta hip\u00f3tesis determinamos la expresi\u00f3n del cyp3a4, cyp3a5, cy3a7 y cyp3a43 en muestras de pr\u00f3statas no-tumorales y tumorales. Descubrimos que s\u00f3lo el cyp3a5 se expresaba a niveles relevantes en pr\u00f3stata y que su expresi\u00f3n estaba afectada por el polimorfismo cyp3a5*3, mientras que la expresi\u00f3n del cyp3a5 desaparec\u00eda en el tejido tumoral. Nuestros datos sugieren que el cyp3a5 podr\u00eda ser importante para la regulaci\u00f3n del crecimiento celular prost\u00e1tico mediante la modulaci\u00f3n de los niveles intra-prostaticos de los androgenos y que los polimorfismos en el cyp3a5 podr\u00edan ser las variantes gen\u00e9ticas funcionales asociadas con el cp. Por otra parte, parece improbable que los polimorfismos del cyp3a5 influyan directamente en la eficacia del docetaxel en el cp. la diana de los taxanos es la -tubulina y alteraciones en la expresi\u00f3n de los isotipos de \u00edY-tubulina se han asociado con la resistencia a taxanos, especialmente con la sobre-expresi\u00f3n del isotipo iii. La regulaci\u00f3n de los distintos isotipos es desconocida pero existen evidencias in vitro que sugieren que microarns, fundamentalmente la familia mir-200, modifican la sensibilidad a taxanos alterando la expresi\u00f3n de la \u00edY-tubulina iii. Cuantificamos la expresi\u00f3n de la familia mir-200 y la expresi\u00f3n proteica de los isotipos i, ii y iii de la -tubulina en 72 muestras de pacientes de c\u00e1ncer de ovario tratados con paclitaxel-carboplatino, y descubrimos que la familia mir-200 determinaba la expresi\u00f3n final de \u00edY-tubulina iii. Adem\u00e1s, estos microarns se asociaron con la respuesta al tratamiento y la supervivencia libre de reca\u00edda de las pacientes. Por lo tanto, esta familia de microarns podr\u00eda servir como biomarcador de respuesta al tratamiento en pacientes con c\u00e1ncer de ovario. la toxicidad limitante de dosis del paclitaxel es la neurotoxicidad, la cual presenta grandes diferencias interindividuales y tiene una base molecular desconocida que la hace impredecible. Por tanto, nos fijamos el objetivo de identificar polimorfismos asociados al riesgo de neurotoxicidad por paclitaxel. Para ello elegimos 13 polimorfismos relevantes en genes que codifican los enzimas de metabolizaci\u00f3n y transporte del paclitaxel y los genotipamos en 118 pacientes espa\u00f1oles de c\u00e1ncer tratados con este f\u00e1rmaco. Encontramos una asociaci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa entre polimorfismos del cyp2c8 y cyp3a5 y la neurotoxicidad del paclitaxel. Estas variantes gen\u00e9ticas podr\u00edan servir para mejorar el tratamiento con paclitaxel, proporcionando la base para una farmacoterapia individualizada.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>Pharmacogenetics of taxanes: identification and characterization of molecular mechanism underlying toxicity and lack of response.<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 Pharmacogenetics of taxanes: identification and characterization of molecular mechanism underlying toxicity and lack of response. <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Marja Susanna Leskel\u00c1\u00a4 <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 Aut\u00f3noma de Madrid<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 15\/02\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Mercedes Robledo Batanero<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: javier Ben\u00edtez ortiz <\/li>\n<li>henrik Green (vocal)<\/li>\n<li>Ana isabel Gonzalez neira (vocal)<\/li>\n<li>Ana Barabash bustelo (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Marja Susanna Leskel\u00c1\u00a4 Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) se usan en el tratamiento de varios tipos de 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