{"id":99372,"date":"2018-03-11T10:20:27","date_gmt":"2018-03-11T10:20:27","guid":{"rendered":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/sin-categoria\/sa%c2%adntesis-y-evaluacion-biologica-de-nuevos-sistemas-bica%c2%adclicos-4-1-0-obtenidos-mediante-reacciones-de-ciclopropanacion-estereoselectivas\/"},"modified":"2018-03-11T10:20:27","modified_gmt":"2018-03-11T10:20:27","slug":"sa%c2%adntesis-y-evaluacion-biologica-de-nuevos-sistemas-bica%c2%adclicos-4-1-0-obtenidos-mediante-reacciones-de-ciclopropanacion-estereoselectivas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/quimica-organica\/sa%c2%adntesis-y-evaluacion-biologica-de-nuevos-sistemas-bica%c2%adclicos-4-1-0-obtenidos-mediante-reacciones-de-ciclopropanacion-estereoselectivas\/","title":{"rendered":"S\u00edntesis y evaluaci\u00f3n biol\u00f3gica de nuevos sistemas bic\u00edclicos [4.1.0] obtenidos mediante reacciones de ciclopropanaci\u00f3n estereoselectivas"},"content":{"rendered":"<h2>Tesis doctoral de <strong> Irene Su\u00e1rez Del Villar  Carrero <\/strong><\/h2>\n<p>S\u00edntesis de nuevos sistemas bic\u00edclicos con potencial actividad mediante reacciones de ciclopropanaci\u00f3n estereoselectivas.  1.\tResumen. los anillos cicloprop\u00e1nicos fusionados a otros ciclos se encuentran presentes en diversos productos naturales y mol\u00e9culas sint\u00e9ticas que presentan interesantes actividades biol\u00f3gicas. En la tesis doctoral que aqu\u00ed se presenta pretendemos aprovechar la experiencia sint\u00e9tica descrita en la literatura para aplicarla a la obtenci\u00f3n de compuestos que podr\u00edan tener diferentes aplicaciones terap\u00e9uticas.  \tas\u00ed, la reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n estereoselectiva ser\u00e1 la base para la s\u00edntesis de nuevos sistemas bic\u00edclicos [4.1.0] como potenciales inhibidores de la \u00f3xido n\u00edtrico sintasa (inos)  a finales de los noventa se describi\u00f3 el derivado amid\u00ednico c\u00edclico denominado ono-1714 como novedoso inhibidor selectivo de la isoforma inos humana que juega un papel importante en diversos trastornos tales como el choque s\u00e9ptico, la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal. Tambi\u00e9n se ha demostrado su implicaci\u00f3n en enfermedades neurodegenerativas como el parkinson.   \tal tratarse de un compuesto de reciente descubrimiento y poseer una estructura muy diferente a la de los otros inhibidores de inos conocidos, hasta ahora existen pocos derivados descritos. apenas se han efectuado estudios de relaci\u00f3n estructura-actividad (rea) para este nuevo compuesto que permitan extraer informaci\u00f3n sobre los requerimientos estructurales para una adecuada actividad. Para conocer nuevos aspectos acerca de la actividad inhibitoria sobre estas enzimas se obtendr\u00e1n nuevos compuestos amid\u00ednicos portando ciclopropanos don diferentes sustituyentes. \tpara el presente proyecto se proponen dos varias estrategias sint\u00e9ticas que comparten la reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n estereoselectiva como reacci\u00f3n clave com\u00fan para la obtenci\u00f3n de derivados de ono-1714. a) reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n por descomposici\u00f3n de diazocompuestos mediada por metales de transici\u00f3n.    \tb) organocat\u00e1lisis: reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n v\u00eda iluros de amonio    \u00c2\u00bf\torganocat\u00e1lisis: el inter\u00e9s actual de la organocat\u00e1lisis se centra sobre todo en el uso de catalizadores quirales para dar nombre a lo que se conoce como organocat\u00e1lisis asim\u00e9trica, ya que \u00e9sta permite llevar a cabo una transferencia de quiralidad con un coste m\u00ednimo en t\u00e9rminos de econom\u00eda at\u00f3mica y en un \u00fanico paso, de forma respetuosa con el medio ambiente, ya que se trata de compuestos org\u00e1nicos, libres de metales, \u00f3pticamente activos que se utilizan de forma catal\u00edtica.   \u00c2\u00bf\tevaluaci\u00f3n biol\u00f3gica la evaluaci\u00f3n de todos estos compuestos se efectuar\u00e1 en primer lugar mediante ensayos enzim\u00e1ticos sobre enzima inos recombinante de rat\u00f3n. Y se determinar\u00e1 el porcentaje de producci\u00f3n de \u00f3xido n\u00edtrico en macr\u00f3fagos peritoneales activados de rat\u00f3n.             a) reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n por descomposici\u00f3n de diazocompuestos mediada por metales de transici\u00f3n.  a.1)\tintroducci\u00f3n.  \ta finales de los noventa se describi\u00f3 el derivado amid\u00ednico c\u00edclico denominado ono-1714 como novedoso inhibidor selectivo de la inos inducible humana humana que juega un papel importante en diversos trastornos tales como el choque s\u00e9ptico, la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal. Tambi\u00e9n demostr\u00f3 su implicaci\u00f3n en enfermedades neurodegenerativas como el parkinson y el c\u00e1ncer.[1]    \tal tratarse de un compuesto de reciente descubrimiento y poseer una estructura muy diferente a la de los otros inhibidores de oxido nitricosintasa conocidos, hasta ahora existen pocos derivados descritos. apenas se han efectuado estudios de relaci\u00f3n estructura-actividad (rea) para este nuevo compuesto, siendo la posici\u00f3n 7 la menos explorada. Estudios de docking preliminares han determinado la presencia de un bolsillo peque\u00f1o de la enzima en el cual se introduce el \u00e1tomo de cloro. Para conocer nuevos aspectos acerca de la actividad inhibitoria sobre la inos nos propusimos obtener nuevos sistemas bic\u00edclicos [4.1.0] que portasen en su estructura de ciclopropano una cadena lateral polar, para determinar si este tipo de cadena lateral influye sobre la actividad biol\u00f3gica  de la inos.  extendiendo, as\u00ed, estudios aparecidos en la literatura referentes a mim\u00e9ticos de arginina.[2]   a.2)\tantecedentes.  el \u00f3xido n\u00edtrico (no) es un gas simple que se libera por la conversi\u00f3n de l-arginina en l-citrulina. Es un mediador biol\u00f3gico que juega un papel muy importante en varios procesos patol\u00f3gicos. El no es producido por una familia de enzimas llamadas las \u00f3xido n\u00edtrico sintasas (nos). Una de ellas es la isoforma de la nos inducida por est\u00edmulos inmunol\u00f3gicos o inflamatorios se la conoce como inos, en muchos trabajos se la identifica con las abreviaturas (nos tipo ii, nos-2, macnos, hepnos). El desarrollo de inhibidores selectivos de las diferentes isoformas de la nos (hay otras dos: enos y nnos) podr\u00eda suponer poder controlar determinados estados patol\u00f3gicos \tuna sobreproducci\u00f3n de no por inos parece estar implicada en la destrucci\u00f3n tisular que ocurre en determinados estados tales como la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica, hipotensi\u00f3n, disfunci\u00f3n vascular en diabetes, el shock s\u00e9ptico o des\u00f3rdenes neurodegenerativos. [3]  adem\u00e1s muy recientemente ha aumentado el n\u00famero de estudios que sugieren una implicaci\u00f3n de no producido por inos en la carcinog\u00e9nesis, invasi\u00f3n o da\u00f1o al adn en m\u00faltiples tipos de c\u00e1ncer. [4] \tse han dise\u00f1ado numerosos inhibidores de inos, que suelen actuar compitiendo con la l-arginina por el sitio de uni\u00f3n. Unos son derivados estructurales sencillos como n-mono-metil-l-arginina (l-nmma) o la n-nitro-l-arginina (l-name), y otros son inhibidores con estructura de no amino\u00e1cidos derivados de isotiourea, amidina o mercaptoalquil-guanidinas pero que en su mayor\u00eda carecen de selectividad frente a las difentes isoformas de nos. El compuesto ono-1714, muestra una elevada selectividad por la isoforma inos humana y posee una estructura diferente a los otros inhibidores de nos. Se lleg\u00f3 a \u00e9l por hibridaci\u00f3n estructural de dos inhibidores conocidos, 1 y 2, sin estructura de amino\u00e1cidos. La m\u00e1xima actividad biol\u00f3gica se logr\u00f3 al rigidificar el compuesto 3 mediante la incorporaci\u00f3n de un anillo de ciclopropano con lo que se lleg\u00f3 a 4 a partir de cual se desarroll\u00f3 ono-1714, compuesto que se encuentra actualmente en la fase ii de ensayos cl\u00ednicos.[1](esquema 1).   esquema 1   a.3)\tobjetivos.  \texisten pocos derivados de ono-1714 descritos en la bibliograf\u00eda. [5,6] nuestro objetivo es buscar una nueva serie de derivados de ono-1714 con mayor selectividad y completar, adem\u00e1s, los escasos estudios de relaci\u00f3n estructura actividad (rea) hasta ahora existentes. Para lo cual se llev\u00f3 a cabo la s\u00edntesis de los siguientes derivados. (Figura 1)      figura 1 como paso clave de la s\u00edntesis, de los compuestos objeto de estudio se llevaron a cabo reacciones de ciclopropanaci\u00f3n estereoselectivas, siguiendo una v\u00eda cat\u00e1lisis organomet\u00e1lica. En concreto, se llev\u00f3 a cabo una reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n v\u00eda descomposici\u00f3n de diazocompuestos catalizada por metales de transici\u00f3n. (Esquema 2)      esquema 2 los complejos de metales de transici\u00f3n son capaces de catalizar o mediar potentes trasformaciones, que cada vez tienen mayor aplicaci\u00f3n en s\u00edntesis. Por ello, es frecuente que sean protagonistas de las etapas claves en la s\u00edntesis de mol\u00e9culas complejas. algunos de los complejos met\u00e1licos se muestran en la siguiente figura. (Figura 2)     figura 2   a.4)\tdiscusi\u00f3n de resultados.  se comenz\u00f3 con la obtenci\u00f3n de los sustratos alqu\u00e9nicos 18a y b, f\u00e1cilmente asequible por m\u00e9todos descritos en la literatura [4,5] aunque la mayor\u00eda de los pasos fueron optimizados cambiando las condiciones de reacci\u00f3n, mejorando los rendimientos y usando p-metoxibencil (pmb) como grupo protector, tal como propon\u00eda la bibliograf\u00eda para la s\u00edntesis de ono 1714[6a]. Tras la aminolisis de 33 y la formaci\u00f3n de la imida 35 se llev\u00f3 a cabo su reducci\u00f3n empleando dibal como agente reductor. La deshidrataci\u00f3n de 36 se llev\u00f3 acabo con cloruro de mesilo y trietilamina obteniendo la olefina deseada con muy buenos rendimientos. (Esquema 3)    esquema 3  sobre 18a se ensayaron diferentes condiciones de ciclopropanaci\u00f3n, con diferentes catalizadores quirales y no quirales de rodio y cobre, variando disolvente, temperatura, tiempo de adici\u00f3n y obteni\u00e9ndose dos ciclopropanos diastereom\u00e9ricos f\u00e1cilmente separables por cromatograf\u00eda en columna junto con producto de partida sin reaccionar y un porcentaje de producto de inserci\u00f3n 37a (tabla1).   tabla1     no\tcatalizador\tmol  % cat.\tDisolvente\tt\u00aa (oc)\ttiempo de  adici\u00f3n\trendimiento (%)\t% dra 19a-trans:19-cis\tee %  19a-transb \t\t\t\t\t\t18a\t 19a-trans\t      19a-cis\t37a\t\t \trh2(oac)4\t4\tch2cl2\tr.T.\t4h\t25\t45\t5\t5\t90:10\t&#8211; 2\tcu(oac)2\t4\tch2cl2\tr.T.\t4h\t32\t19\t10\t8\t67:33\t&#8211; 3\trh2(oac)4\t1\tch2cl2\tr.T.\t2h\t27\t30\t15\t6\t66:33\t&#8211; 4\trh2(oac)4\t8\tch2cl2\tr.T.\t4h\t26\t32\t20\t5\t57:43\t&#8211; 5\trh2(oac)4\t4\tch2cl2\tr.T.\t8h\t29\t25\t19\t5\t60:40\t&#8211; 6\trh2(oac)4\t4\tpentano\tr.T.\t4h\t24\t27\t15\t6\t61:39\t&#8211; 7\trh2(oac)4\t4\tch2cl2\t\t4h\t29\t35\t11\t8\t71:29\t&#8211; 8\tcuotf:a\t1:1\tch2cl2\tr.T.\t4h\t20\t59\t6\t6\t82:18\t40 9\tcuotf:b\t1:1\tch2cl2\tr.T.\t4h\t28\t52\t4\t7\t87:13\t75 10\tcuota:c\t1:1\tch2cl2\tr.T.\t4h\t18\t62\t10\t5\t78:22\t55  a % dr determinado sobre el espectro 1h-nmr de la mezcla del crudo de reacci\u00f3n.  b % ee determinado en hplc con una columna quiral chiral-agp (100&#215;4.0 mm), fase m\u00f3vil: 9% 2-propanol\/10 mm tamp\u00f3n fosfato ph= 7.0.  en esta tabla se muestran todas las condiciones de ciclopropanaci\u00f3n ensayadas, observando que de todas ellas, las mejores son aquellas en las que se emplea el ligando 26 (1 mol%), 2 equivalentes de diazoacetato de etilo, en diclorometano y adici\u00f3n de 4 horas. (Esquema 4)      esquema 4 cuando se emplearon catalizadores quirales el rendimiento aumento aunque el exceso enantiom\u00e9rico obtenido es s\u00f3lo aceptable. la asignaci\u00f3n de la estereoqu\u00edmica relativa de los ciclopropanos se realiz\u00f3 mediante experimentos n.O.E.. (Figura 3).    figura 3 el exceso enantiom\u00e9rico obtenido en el caso de los catalizadores quirales, se determin\u00f3 por hplc empleando una columna quiral (chiral-agp (100&#215;4.0 mm) columna; 9% 2-propanol\/10mm tamp\u00f3n sodio fosfato a ph 7.0; velocidad de inyecci\u00f3n= 0.9 ml\/min.)  cabe destacar, que el catalizador con el que se consegu\u00eda mejor exceso enantiom\u00e9rico 25, era el que ten\u00eda peor rendimiento de reacci\u00f3n. Y cuando se determinaba el exceso enantiom\u00e9rico sobre el producto 37, obtenido con el catalizador 26, el exceso enantiom\u00e9rico disminu\u00eda.  una vez optimizada la reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n sobre el producto sin metilo 18a, se someti\u00f3 al producto 18b el cual posee un metilo igual que nuestro prototipo ono a las condiciones de formaci\u00f3n del anillo de ciclopropano.  se obtuvieron los 4 diastereomeros (figura 4), siendo al igual que en el caso anterior el is\u00f3mero trans el mayoritario. Se observa de nuevo la formaci\u00f3n de un producto de inserci\u00f3n 37b pero esta vez en la posici\u00f3n 5, no hemos encontrado una explicaci\u00f3n a este cambio en la regioqu\u00edmica del producto de inserci\u00f3n puesto que en este caso la presencia del metilo deber\u00eda favorecer el mismo resultado que en la ciclopropanaci\u00f3n de 37a.   figura 4  de nuevo se observ\u00f3 que el catalizador de cobre 26 era el que permit\u00eda obtener mejores rendimentos, y mejor diastereoselectividad. Se consigue un peque\u00f1o exceso enatiom\u00e9rico gracias a una resoluci\u00f3n cin\u00e9tica     tabla 2 no\tcatalizador\tmol % cat.\tRendimiento (%)\t% dra\t% ee  11b-anti-transb \t\t\t10b\t11b mezcla\t11b-anti-trans\t11b-anti-cis\t12b\t\t 11\trh2(oac)4\t4\t30\t69\t42\t18\t8\t57:28:8:7\t&#8211; 12\tcu(oac)2\t4\t32\t72\t41\t16\t6\t16:43:25:16\t&#8211; 13\tcuotf:b\t1:1\t30\t41\t50\t10\t2\t86:14:0:0\t18 14\tcuotf:c\t1:1\t18\t82\t65\t10\t7\t57:25:12:6\t14 15\trh2[4s-meox]4\t1:1\t28\t73\t30\t36\t5\t39:52:9:0\t9 16\trh2[5s-mepy]4\t1:1\t31\t66\t32\t29\t5\t49:35:13:3\t18  de nuevo, la asignaci\u00f3n de la estereoqu\u00edmica relativa de los ciclopropanos se realiz\u00f3 mediante experimentos n.O.E. (Figura 5)     figura 5  a partir del  diaster\u00f3mero 19a-trans se intent\u00f3 poner a punto un m\u00e9todo de desprotecci\u00f3n del pmb pero fracasar\u00f3n todos los intentos, pese a que en la bibliograf\u00eda, ono-1714 se sintetiza con pmb como grupo protector. (Tabla 3)    tabla 3   entrada \t%  cys:trans ciclopropanaci\u00f3n\tcompuesto\treactivo\tdisolvente\/t\u00aa\trendimiento  desprotecci\u00f3n 17\t78:22\t19a-trans\ttfa, 48h\t80\u00c2\u00bac\tapertura del anillo+ producto final (5%) 18\t\t19a-trans\ttfa, tioanisol\tr.T.\tProducto inicial 19\t\t19a-trans\th2, pd\/c\tacoet\/meoh, 50\u00c2\u00bac\tproducto inicial 20\t\t19a-trans\th2, pd\/c, 40 psi, 94h\tacoet\/meoh, 50\u00c2\u00bac\tproducto inicial 21\t\t19a-trans\talcl3\tanisol, r.T.\tProducto inicial 22\t\t19a-trans\tbf3.Oet2, 35h\tanisol, 100\u00c2\u00bac\tdescomposici\u00f3n 23\t\t19a-trans\tcan\tch3cn\/h2o (7\/3)\tdescomposici\u00f3n 24\t\t19a-trans\tddq\tch2cl2\/h2o\t&#8212;  como consecuencia del bajo rendimiento obtenido en los diferentes ensayos de desprotecci\u00f3n, se buscaron otros grupos protectores alternativos (esquema 5), cuyas desprotecciones se pusieron a punto.(Tabla 4)   esquema 5 tabla 4   entrada \t%  cys:trans ciclopropanaci\u00f3n\tcompuesto\treactivo\tdisolvente\/t\u00aa\trendimiento  desprotecci\u00f3n 25\t74:26\t38a\tcan\tch3cn\/h2o (7\/3)\t&#8212; 26\t75:25\t38b\th2, pd\/c, 35 psi\tacoh\/etoh\tproducto inicial 27\t\t38b\talcl3\tbenceno, r.T.\tProducto inicial 28\t\t38b\tna\/nh3 liq.\tThf\tproducto inicial 29\t64:36\t38c\tcan\tch3cn\/h2o (7\/3)\t&#8212; 30\t62:38\t38d\ttfa, 16h\t75\u00c2\u00bac\t36%  \ten vista de los resultados obtenidos, se opt\u00f3 por llevar a cabo la s\u00edntesis de las olefinas que estuvieran protegidas con dmb (2,4-dimetoxibencil), con el que se consegu\u00eda un rendimiento aceptable.  esto oblig\u00f3 a llevar a cabo la s\u00edntesis de los productos olef\u00ednicos 46a y 38d, siguiendo la misma metodolog\u00eda que se aplic\u00f3 para las olefinas anteriormente descritas.(Esquema 6)    esquema 6  sobre 46a y 38d, se llev\u00f3 a cabo la reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n, utilizando las mejores condiciones ensayadas anteriormente. (Esquema 7)    esquema 7  tambi\u00e9n se observ\u00f3, que al llevar a cabo la reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n se obten\u00edan los productos 48 como producto de inserci\u00f3n, que se caracteriz\u00f3 por los m\u00e9todos habituales de rmn.  se observa un aumento de la diastereoselectividad, y no se observa exceso enantiom\u00e9rico en el proceso. la asignaci\u00f3n de la estereoqu\u00edmica relativa de los ciclopropanos se realiz\u00f3 mediante experimentos n.O.E. (Figura 6)    figura 6  el is\u00f3mero 47b-anti-cis se obtuvo como mezcla con el is\u00f3mero mayoritario, de modo que para poder separarlo de transform\u00f3 el grupo amida en tioamida 65, que permit\u00f3 obtener el is\u00f3mero minoritario. (Esquema 8)    esquema 8  \tpara obtener los derivados deseados, se optimiz\u00f3 la desprotecci\u00f3n del dmb, aumentando el rendimiento cuando la desprotecci\u00f3n se realiza a partir de la tiomidas 49, y no de las amidas 47. (Esquema 9)    esquema 9  finalmente se obtuvieron las amidinas 6 y 8 mediante tratamiento de las tioamidas 50 con metanol saturado de amoniaco con buen rendimiento. en todos los ensayos de actividad biol\u00f3gica se probaron los correspondientes clorhidratos.(Esquema 10)    esquema 10 \u00c2\u00bf\ts\u00edntesis de derivados clorados.  \tpara la s\u00edntesis de los derivados clorados 13-17, se sigui\u00f3 la metodolog\u00eda descrita en la bibliograf\u00eda pero utilizando el grupo 2,4-dimetoxibencil como grupo protector. la s\u00edntesis comenz\u00f3 con la obtenci\u00f3n del alqueno 38d, que se someti\u00f3 a la una cl\u00e1sica reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n de adici\u00f3n de un carbeno a un doble enlace,[4] permitiendo obtener los productos 54 y 55, cuya asignaci\u00f3n de su estereoqu\u00edmica relativa se llev\u00f3 a cabo mediante experimentos n.O.E. (Figura 7)     figura 7  estos productos se transformaron en sus correspondientes amidinas mediante la metodolog\u00eda descrita anteriormente.(Esquema 11)    esquema 11  para la obtenci\u00f3n de los derivados monoclorados, se llev\u00f3 a cabo la eliminaci\u00f3n de un \u00e1tomo de cloro, mediante el uso de trifenilestagnano en benceno.[4] (esquema 10).Permitiendo obtener los productos 56 y 57 como una mezcla inseparable de is\u00f3meros, que tras ser trasformados en tioamidas permitieron su separaci\u00f3n cromatogr\u00e1fica. La asignaci\u00f3n de la estereoqu\u00edmica relativa de los ciclopropanos se realiz\u00f3 mediante experimentos n.O.E. (Figura 8)    figura 8 las posteriores transformaciones del is\u00f3mero mayoritario permitieron obtener el derivado 14, que se transform\u00f3 en el correspondiente clorhidrato.(Esquema 12)    esquema 12  \u00c2\u00bf\ts\u00edntesis de derivados enantiom\u00e9ricamente puros.  para ello fue necesario obtener el sustrato olef\u00ednico enantiom\u00e9ricamente puro 65.[5] partiendo del \u00e1cido (3r)-5-metoxi-3-metil-5-oxopentanoico comercial 61, la s\u00edntesis de 62 se llev\u00f3 a cabo mediante una reacci\u00f3n de reducci\u00f3n con excelente rendimiento. El producto 62 se transforma en la amida 63 mediante el uso de dmb (2,4-dimetoxibencilamina). La amida 63 se trata con sulfuro de piridina en dimetisulf\u00f3xido para llegar al alcohol 64 con bajo rendimiento. El sustrato olef\u00ednico 65 de consigue mediante la deshidrataci\u00f3n del alcohol 64 con cloruro de mesilo en trietilamina con rendimiento moderado.(Esquema 13)    esquema 13   para la s\u00edntesis del anillo de ciclopropano enantiom\u00e9ricamente puro, se emplearon las mejores condiciones de ciclopropanaci\u00f3n ensayadas anteriormente. Obteniendo el producto 66 como \u00fanico is\u00f3mero, con muy bajo rendimiento (19%). Esto se puede justificar por resoluci\u00f3n cin\u00e9tica de reacci\u00f3n.(Esquema 14)    esquema 14  la asignaci\u00f3n de la estereoqu\u00edmica relativa del ciclopropano se realiz\u00f3 mediante experimentos n.O.E. (Figura 9)    figura 9  para la s\u00edntesis de la amidina final 12 y su correspondiente clorhidrato (69) se sigui\u00f3 el procedimiento anteriormente descrito para los productos rac\u00e9micos 6 y 8, si bien los rendimientos fueron algo m\u00e1s bajos.(Esquema 15)    esquema 15   \u00c2\u00bf\ts\u00edntesis de derivado monoclorados y ono 1714.  \tadem\u00e1s se sintetiz\u00f3 ono 1714 como compuesto de referencia. Para ello nos hemos basado en lo publicado en la bibliograf\u00eda pero optimizado en muchos pasos que nunca pudimos reproducir, entre ellos la desprotecci\u00f3n del pmb.  partiendo de la olefina 65, se sigui\u00f3 la misma metodolog\u00eda propuesta para los derivados rac\u00e9micos 13 y 15,[4] permitiendo obtener el is\u00f3mero mayoritario 16, que de nuevo se transform\u00f3 en su correspondiente clorhidrato (74) con buen rendimiento. (Esquema 16)    esquema 16  la asignaci\u00f3n de la estereoqu\u00edmica relativa de los ciclopropanos se realiz\u00f3 mediante experimentos n.O.E.. (Figura 10)     figura 10        se obtuvieron el derivado monoclorado 17 y ono 1714, empleando la metodolog\u00eda descrita anteriormente, si bien los rendimientos fueron m\u00e1s bajos.(Esquema 17)     esquema 17  para la separaci\u00f3n de los is\u00f3meros 94 y 95 fue necesario su trasformaci\u00f3n en sus respectivas tioamidas. (Esquema 18)     esquema 18  la asignaci\u00f3n de la estereoqu\u00edmica relativa de los ciclopropanos se realiz\u00f3 mediante experimentos n.O.E. (Figura 11)    figura 11        \u00c2\u00bf\ts\u00edntesis de derivados que portan en su estructura de ciclopropano un grupo cf3.  a partir de la olefina 38d, y empleando las mejores condiciones de ciclopropanaci\u00f3n ensayadas (tabla 2), se obtuvieron los ciclopropanos 78.(Esquema 19)     esquema 19  el is\u00f3mero 78b-anti-cis se obtuvo como mezcla con el is\u00f3mero mayoritario, su transformaci\u00f3n en tioamida 80, que permiti\u00f3 su separaci\u00f3n.(Esquema 20)    esquema 20  a partir del is\u00f3mero mayoritario se lleg\u00f3 al derivado 10, utilizando la metodolog\u00eda descrita anteriormente.(Esquema 21)   esquema 21  la asignaci\u00f3n de la estereoqu\u00edmica relativa del ciclopropano se realiz\u00f3 mediante experimentos n.O.E.(Figura 12)   figura 12   a.5)\tensayos de actividad biol\u00f3gica.  el estudio se dise\u00f1\u00f3 para evaluar los efectos in vitro de los compuestos sintetizados en las funciones de macr\u00f3fagos obtenidos de peritoneo de rat\u00f3n activados con lps e inf.   as\u00ed: \u00c2\u00bf\tla determinaci\u00f3n de no se realiz\u00f3 de manera indirecta a trav\u00e9s de la cuantificaci\u00f3n de nitritos por la reacci\u00f3n colorim\u00e9trica de estos con el reactivo de griess.  \u00c2\u00bf\ta continuaci\u00f3n se realiz\u00f3 un ensayo colorim\u00e9trico que emplea la reacci\u00f3n de sulforodamina b (srb) para la medida cuantitativa del crecimiento y viabilidad celular  \u00c2\u00bf\tpor \u00faltimo se evalu\u00f3 la actividad enzim\u00e1tica inhibitoria sobre inos recombinante de rat\u00f3n a trav\u00e9s del ensayo de 3h-citrulina.  como l\u00ednea celular se utiliz\u00f3 la -ct2a: es un astrocitoma de rat\u00f3n transfectado con un pl\u00e1smido con gfp (green fluorescent protein). Es una prote\u00edna propia de medusas con una fluorescencia intr\u00ednseca, muy intensa, debida a un fluor\u00f3foro generado por la oxidaci\u00f3n de la secuencia ser-tyr-gly (\u00f3 thr-tyr-glu).   \u00c2\u00bf\tcuantificaci\u00f3n del no.  al ser el no una mol\u00e9cula tan elusiva y que reacciona r\u00e1pidamente con otros elementos, se prefiere su cuantificaci\u00f3n indirecta, lo cual puede lograrse al medir sus metabolitos, como los nitritos. El nitrito, metabolito estable del no, se us\u00f3 como indicador para determinar la producci\u00f3n de no. \tel ac\u00famulo de nitrito liberado al medio de cultivo se determin\u00f3 por colorimetr\u00eda mediante la reacci\u00f3n de griess, en la cual estos metabolitos son transformados en compuestos diazo coloreados, constituye uno de los ensayos m\u00e1s utilizados con esta finalidad. durante esta reacci\u00f3n los nitritos son sometidos a reacci\u00f3n de diazotaci\u00f3n con la sulfanilamida para formar una sal de diazonio de sulfanilamida, la cual puede acoplarse con la n-(1-naftil)etilendiamina, un compuesto con un espectro de absorci\u00f3n caracter\u00edstico. (Figura 13)   \t  figura 13  el estudio de la liberaci\u00f3n de no se ha realizado sobre macr\u00f3fagos aislados de peritoneo de rat\u00f3n. Para ello 1 x 106 macr\u00f3fagos\/ml se incuban en microplacas de 24 pocillos y fondo plano. A las 24 h de incubaci\u00f3n se estimulan con interfer\u00f3n gamma (inf-) (50 u\/ml) y lipopolisac\u00e1ridos (lps) (100 ng\/ml) en presencia y ausencia de inhibidor. A las 48h se recogieron 400 ml de medio de cultivo por pocillo (se conservaron a -20oc hasta su procesamiento). Una vez descongeladas las muestras se centrifugaron a 1000 rpm durante 5 minutos. Al\u00edcuotas de 100 \u00c2\u00bfl de cada muestra se a\u00f1adieron por triplicado en una placa de 96 pocillos. Paralelamente se prepar\u00f3  una curva patr\u00f3n con nano2 (0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 mm) y al\u00edcuotas de 100ml de cada muestra patr\u00f3n se a\u00f1adieron por duplicado a la placa. Se procedi\u00f3 a la preparaci\u00f3n del reactivo de griess, mezclando a partes iguales el reactivo reactivo de griess r1( 1 % de \u00e1cido sulfan\u00edlico en 5% de \u00e1cido fosf\u00f3rico (10 mg de \u00e1cido sulf\u00farico\/ml de \u00e1cido fosf\u00f3rico)), y el reactivo de griess r2 (0,1% de nned: n-(1-naftil) etilendiamino dihidroclorido, (1 mg nned\/ ml h2o)), y se a\u00f1adieron 100ml a todos los pocillos. A continuaci\u00f3n se cuantific\u00f3 la absorbancia de las muestras a 540 nm de longitud de onda con un lector de placas (fluostar optima).   en este gr\u00e1fico se muestra el efecto de los compuestos 53a, 53b y ono1714 sobre la producci\u00f3n de nitrito en macr\u00f3fagos primarios de peritoneo tras 48h de activaci\u00f3n. Los datos se compararon con un control activado (+) y un control no activado (-) en ausencia de los compuestos 53.  como se muestra en el siguiente gr\u00e1fico, se observ\u00f3 para el compuesto de referencia ono-1714, una inhibici\u00f3n significativa, dependiente de la dosis, en la producci\u00f3n de no para los macr\u00f3fagos tratados con lps + inf-. Tomando como referencia un control positivo sin inhibidor. para los compuestos 53 no se observ\u00f3 ninguna variaci\u00f3n.                figura 14  tras la determinaci\u00f3n de nitritos se llev\u00f3 a cabo un ensayo de viabilidad celular con el ensayo de la sulforodamina.   \u00c2\u00bf\ttest de la sulforodamina b (srb)  \tel nci (instituto nacional del c\u00e1ncer en eeuu) desarroll\u00f3 un m\u00e9todo de ensayo in vitro para compuestos antitumorales bas\u00e1ndose en la tinci\u00f3n con sulforodamina b (srb). Este m\u00e9todo mide el contenido proteico celular de cultivos adherentes o en suspensi\u00f3n en placas de 96 pocillos, seg\u00fan la t\u00e9cnica descrita por skehan y col. 1990[9]. El srb es un colorante aminoxanteno de color rosa, con dos grupos sulf\u00f3nicos. Estos grupos sulf\u00f3nicos se unen de forma electrost\u00e1tica con los residuos de los amino\u00e1cidos b\u00e1sicos de las prote\u00ednas en condiciones ligeramente \u00e1cidas[10] . La t\u00e9cnica de tinci\u00f3n de la sulforodamina b, permite estudiar la inhibici\u00f3n del crecimiento celular. La srb se une a las prote\u00ednas celulares, midi\u00e9ndose espectrofotom\u00e9tricamente la densidad \u00f3ptica a 540 nm, lo que nos proporciona informaci\u00f3n sobre el crecimiento celular relativo y la viabilidad de las c\u00e9lulas.  se fijaron las c\u00e9lulas a\u00f1adiendo 50 \u00c2\u00bfl por pocillo de \u00e1cido tricloro ac\u00e9tico (tca) al 12,5 % en agua bidestilada. Se incuba durante 1 hora a 4\u00c2\u00bac y despu\u00e9s se centrifuga a 1000 rpm durante 5 minutos a 4\u00c2\u00bac. Tras esto, se elimina vigorosamente la soluci\u00f3n de fijaci\u00f3n y se lava con agua abundante. Se secan con aire fr\u00edo.  una vez fijadas las c\u00e9lulas, se ti\u00f1en con srb 0,4% (peso\/volumen) en 1% de \u00e1cido ac\u00e9tico (poniendo 80 \u00c2\u00bfl por pocillo) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Tras este per\u00edodo el srb fue eliminado y los cultivos se lavaron (al menos dos veces) con \u00e1cido ac\u00e9tico al 1% para eliminar los restos de colorante. Tras el secado \u00f3ptimo el colorante unido a las prote\u00ednas fue solubilizado en tamp\u00f3n trizma base (poniendo 200 \u00c2\u00bfl por pocillo) durante 30 minutos a temperatura ambiente, en agitaci\u00f3n. A continuaci\u00f3n, se procedi\u00f3 a la lectura de las densidades \u00f3pticas, mediante un lector de placas a 540 nm.  no se observ\u00f3 citotoxicidad a las concentraciones ensayadas.  \u00c2\u00bf\tdeterminaci\u00f3n de la actividad inhibitoria de inos  por \u00faltimo se evalu\u00f3 la actividad enzim\u00e1tica inhibitoria sobre inos recombinante de rat\u00f3n a trav\u00e9s del ensayo de 3h-citrulina.  estructura\tcompuesto\tinos (ci50 \u00c2\u00bfm)   53a\t> 100   53b\t> 100   ono-1714\t0,011   finalmente, se examin\u00f3 la actividad inhibitoria de compuestos 53a y 53b frente la inos usando el ensayo de  3h-citrullina. Los compuestos 53a y 53b no inhib\u00edan la actividad del inos (ic50>100 m). se observa una ic50 para ono 1714 del orden nanomolar, datos comparables a los descritos en la bibliograf\u00eda.[6a]        b) organocat\u00e1lisis: reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n v\u00eda iluros de amonio.  b.1)\tintroducci\u00f3n.  el t\u00e9rmino organocat\u00e1lisis se refiere a una forma de cat\u00e1lisis donde la velocidad de la reacci\u00f3n aumenta por el empleo de un catalizador org\u00e1nico que consiste en un compuesto org\u00e1nico que contiene c, h, s y cualquier otro elemento no met\u00e1lico. el t\u00e9rmino organocat\u00e1lisis no es m\u00e1s que un nuevo nombre para una antigua metodolog\u00eda pero que ha experimentado un notable impulso en los \u00faltimos a\u00f1os. Esto queda abalado por el enorme n\u00famero de publicaciones desde el a\u00f1o 2000 y que dan una buena cuenta de la magnitud de esta \u00e1rea emergente.(Figura 24)   figura 15  n\u00c2\u00ba de publicaciones con el t\u00e9rmino organocat\u00e1lisis en el t\u00edtulo o en el abstract desde el a\u00f1o 2000 (fuente scifinder: noviembre de 2000)   el inter\u00e9s actual de la organocat\u00e1lisis se centra sobre todo en el uso de catalizadores quirales para dar nombre a lo que se conoce como organocat\u00e1lisis asim\u00e9trica.  b.2)\tobjetivos.  la s\u00edntesis de anillos de ciclopropanos es un rasgo com\u00fan en la s\u00edntesis de mol\u00e9culas complejas y en qu\u00edmica medica, esto se debe a la combinaci\u00f3n de su reactividad y sus propiedades estructurales.[11 a-c] estas propiedades han hecho de la preparaci\u00f3n de ciclopropanos un blanco atractivo a la para el desarrollo de una nueva la metodolog\u00eda sint\u00e9tica.  a pesar de existir direfentes procesos para la s\u00edntesis de ciclopropanos funcionalizados, existen actualmente, pocos m\u00e9todos sint\u00e9ticos con catalizadores enantioselectivos.[12 a-e] de los m\u00e9todos disponibles, las reacciones mediadas por carbenoides [2c-e] son las m\u00e1s utilizadas (esquema 22)     esquema 22  sin embargo, tambi\u00e9n existen ejemplos de ciclopropanaciones enantioselectivas mediadas por iluros.[12 a,b,e] recientemente, se ha descrito un proceso del ciclopropanacion a trav\u00e9s de iluros de amonio, utilizando cantidades estequiometricas de una anina nucle\u00f3fila terciaria. [13] estos procesos producen un amplio rango de mol\u00e9culas del funcionalizadas con una diastereo y enantioselectividad excelente.(Esquema 23)     esquema 23  estas cilopropanaciones enantioselectivas v\u00eda ilusos de amonio[14] presentan varias ventajas. No existe ning\u00fan metal de la transici\u00f3n involucrado en la reacci\u00f3n, y los materiales de partida son f\u00e1cilmente asequibles.[15] adem\u00e1s, el gran n\u00famero de aminas con centros quirales conocidas permiten seleccionar catlizadores quirales potenciales.  en esta aproximaci\u00f3n una alfa-halocetona con un electr\u00f3n desapareado reacciona con un alqueno deficiente en electrones a trav\u00e9s de la formaci\u00f3n de un iluro de amonio, para generar una nueva estructura bic\u00edlica (esquema 24). Esta estrategia organocatal\u00edtica evita el uso de diazocompuestos muy sensibles.     esquema 24 el ciclo catal\u00edtico propuesto se muestra en el siguiente esquema.(Esquema 25)    esquema 25  en este esquema, el compuesto alfa bromocetona 1 sufre un desplazamiento sn2 con la amina terciaria (catalizador) y forma una sal del amonio cuaternaria i. Su desprotonaci\u00f3n con la base forma el iluro del amonio ii y a trav\u00e9s de una reacci\u00f3n intramolecular conjugada forma iii, para dar finalmente el bicicloalcano 2, que se genera a trav\u00e9s del desplazamiento del grupo del amonio, mientras que el catalizador es regenerando. el objetivo planteado en la presente memoria es profundizar en la s\u00edntesis de nuevos compuestos bic\u00edclicos [n.1.0], que contengan en su estructura un anillo de cilopropano. S\u00edntesis que tendr\u00e1n como paso clave la organocat\u00e1lisis asim\u00e9trica mediada por iluros de amonio. para ello se utilizar\u00e1n tanto catalizadores quirales como no quirales.(Figura 16)     figura 16  \u00c2\u00bf\ts\u00edntesis con catalizadores no quirales.  se comenz\u00f3 con la obtenci\u00f3n de la olefina 93, f\u00e1cilmente asequible por m\u00e9todos descritos en la literatura[16,17],  aunque la mayor\u00eda de los pasos fueron optimizados. Tras la formaci\u00f3n de la amida 91, se llev\u00f3 a cabo la introducci\u00f3n del grupo fenilselenil en la posisi\u00f3n 3, utilizando lihmds como base y cloruro de fenilselenio como electr\u00f3filo, permitiendo obtener el producto 92 con buenos rendimientos. Finalmente, la eliminaci\u00f3n del grupo fenilselenil con amcpb como agente oxidante a 0\u00c2\u00bac, condujo a la obtenci\u00f3n del nsaturado 93 con buen rendimento.(Esquema 26)     esquema 26  sobre el producto 93 se ensayaron diferentes condiciones de ciclopropanaci\u00f3n, con diferentes catalizadores no quirales, variando disolvente, temperatura, y bases, obteni\u00e9ndose el producto cicloprop\u00e1nico 94, junto con producto de partida sin reaccionar y un porcentaje de producto dim\u00e9rico 37a (tabla 5).     no\tcatalizador 1eq.\tBase 1.2eq.\tDisolvente\ttiempo\/ t\u00aac\thalocetona 1 eq.\tAditivo 40%mol\trendimiento% pp  dimero  94 31\tdabco \tcsco3\tdce\t24h\/80\u00c2\u00ba \t95\t\t\t\t33 32\tdabco \tcsco3\tacn\t24h\/80\u00c2\u00ba \t95\t\t\t\t3  33\tdabco \tcsco3 \tdce\t12h\/80\u00c2\u00ba \t95\t\t\t\t50 34\tdabco \tna2co3\tacn\t24h\/80\u00c2\u00ba \t95\t\t\t\t0 35\tdabco \tcsco3 \tacn\t12h\/80\u00c2\u00ba \t95\tnai \t\t\t60 36\tdbu \tcsco3 \tacn\t12h\/80\u00c2\u00ba \t95\tnai \t\t\t0 37\tdbu \tcsco3 \tacn\t12h\/80\u00c2\u00ba \t95\t\t\t\t0 tabla 5  en esta tabla se muestran todas las condiciones de ciclopropanaci\u00f3n ensayadas, observando que de todas ellas, las mejores son aquellas en las que se emplea el catalizador dabco, csco3 como base, 1 equivalente de fenilbromocetona 95, en acetonitrilo y adici\u00f3n de 12 horas de reacci\u00f3n. (Esquema 27)      esquema 27  una vez optimizada la reacci\u00f3n de organocat\u00e1lisis sobre el producto 93, se ensayaron diferentes bromocetonas. (Figura 17)      figura 17  en la siguiente tabla se recogen los resultados obtenidos.(Tabla 6)    no  \tcatalizador 1 eq.\tBase 1.2 eq.\tDisolvente (0.25m)\thalocetona 1 eq.\tAditivo 40%mol\ttiempo\/ t\u00aac\trendimiento% pp         dimero           pf 38\tdabco\tcsco3\tacn\t100\t&#8212;\t12h\/80\u00c2\u00ba\t\t50\t0 39\tdabco\tcsco3\tacn\t100\tnai\t12h\/80\u00c2\u00ba\t\t50\t0 40\tdabco\tcsco3\tacn\t97\t&#8212;&#8211;\t12h\/80\u00c2\u00ba\t25\t35\t30 41\tdbu\tnaco3\tacn\t97\t&#8212;&#8211;\t12h\/80\u00c2\u00ba\t15\t65\t0 42\tdbu\tcsco3\tacn\t97\tnai\t12h\/80\u00c2\u00ba\t100\t0\t0 43\tdabco\tcsco3\tacn\t98\t&#8212;-\t12h\/80\u00c2\u00ba\t45\t46\t0 44\tdabco\tcsco3\tacn\t99\t\t12h\/80\u00c2\u00ba\t50\t49\t0 45\tdabco\tcsco3\tacn\t101\t&#8212;-\t12h\/80\u00c2\u00ba\t55\t45\t0 46\tdabco\tcsco3\tacn\t101\tnai\t12h\/80\u00c2\u00ba\t65\t34\t0 47\tdabco\tnaoh\tacn\t101\t\t12h\/80\u00c2\u00ba\t35\t65\t0 tabla 6 se obtuvieron los siguientes ciclopropanos, cuya asignaci\u00f3n de la estereoqu\u00edmica relativa del ciclopropano se realiz\u00f3 mediante experimentos n.O.E.(Figura 18)     figura 18  se observa que cuando no se produc\u00eda reacci\u00f3n de ciclopropanaci\u00f3n, el producto de partida reaccionaba intermolecularmente, dando lugar s\u00f3lo a la formaci\u00f3n del producto dim\u00e9rico 96, que se caracteriz\u00f3 por los m\u00e9todos habituales de rmn, y cuyo rendimiento aumentaba cuando la base que se utilizaba era m\u00e1s fuerte.(Figura 19)     figura 19  a la vista de los resultados, nos propusimos la s\u00edntesis de un nuevo sustrato alqu\u00e9nico, que nos permitiera obtener diferentes funcionalizaciones del cilopropano, y disminuyese la formaci\u00f3n del producto dim\u00e9rico, para lo cual elegimos como grupo protector el tosilo, que adem\u00e1s nos permit\u00eda una mayor<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Datos acad\u00e9micos de la tesis doctoral \u00ab<strong>S\u00edntesis y evaluaci\u00f3n biol\u00f3gica de nuevos sistemas bic\u00edclicos [4.1.0] obtenidos mediante reacciones de ciclopropanaci\u00f3n estereoselectivas<\/strong>\u00ab<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>T\u00edtulo de la tesis:<\/strong>\u00a0 S\u00edntesis y evaluaci\u00f3n biol\u00f3gica de nuevos sistemas bic\u00edclicos [4.1.0] obtenidos mediante reacciones de ciclopropanaci\u00f3n estereoselectivas <\/li>\n<li><strong>Autor:<\/strong>\u00a0 Irene Su\u00e1rez Del Villar  Carrero <\/li>\n<li><strong>Universidad:<\/strong>\u00a0 San pablo-ceu<\/li>\n<li><strong>Fecha de lectura de la tesis:<\/strong>\u00a0 24\/02\/2010<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h3>Direcci\u00f3n y tribunal<\/h3>\n<ul>\n<li><strong>Director de la tesis<\/strong>\n<ul>\n<li>Javier Perez Castells<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li><strong>Tribunal<\/strong>\n<ul>\n<li>Presidente del tribunal: Juan  jos\u00e9 Vaquero l\u00f3pez <\/li>\n<li>carmen Del campo perez (vocal)<\/li>\n<li>ricardo Mart\u00ednez murillo (vocal)<\/li>\n<li>pedro Antonio Aleman lopez (vocal)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Tesis doctoral de Irene Su\u00e1rez Del Villar Carrero S\u00edntesis de nuevos sistemas bic\u00edclicos con potencial actividad mediante reacciones de ciclopropanaci\u00f3n [&hellip;]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"default","site-content-layout":"","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-4)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"ast-content-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"footnotes":""},"categories":[45171,69281,5618,416,39800],"tags":[202833,202832,62719,31000,94773,23186],"class_list":["post-99372","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-compuestos-de-nitrogeno","category-estructura-y-reactividad-de-catalizadores-solidos","category-quimica-de-los-compuestos-biciclicos","category-quimica-organica","category-san-pablo-ceu","tag-carmen-del-campo-perez","tag-irene-suarez-del-villar-carrero","tag-javier-perez-castells","tag-juan-jose-vaquero-lopez","tag-pedro-antonio-aleman-lopez","tag-ricardo-Martinez-murillo"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/99372","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=99372"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/99372\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=99372"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=99372"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.deberes.net\/tesis\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=99372"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}