Tesis doctoral de Rosario Fernandez Godino
El 5-fluorouracilo (5-fu) es un agente quimioterapéutico ampliamente utilizado en clínica. Inhibe el crecimiento de las células cancerosas e inicia apoptosis a través de la inhibición de su enzima diana, la timidilato sintasa (tyms) y por incorporaci ón directa de sus metabolitos en el adn y arn. El 5-fu mejora la tasa de supervivencia global de pacientes con cáncer colorrectal, de mama, cabeza y cuello y tumores aerodigestivos. La combinación de 5-fu con otros agentes quimioterapéuticos tales c omo irinotecan, tomudex y oxaliplatino, ha mejorado las tasas de respuesta en pacientes de cáncer colorrectal avanzado de un 40 a un 50 . A pesar de esa mejora, el éxito del tratamiento basado en 5-fu está limitado por la resistencia de novo o adqui rida de los tumores al tratamiento. Además, la resistencia molecular a la droga es compleja. Consecuentemente, el análisis de factores genéticos que influyen en el metabolismo, toxicidad y eficacia de la droga, tienen valor potencial para mejorar el tratamiento. La farmacogenómica estudia el papel de esos factores genéticos o moleculares que pueden estar involucrados en la respuesta y toxicidad a drogas. Esta ciencia está adquiriendo progresivamente mayor importancia en el tratamiento individua lizado del cáncer. El metabolismo de las drogas que se usan de manera rutinaria en quimioterapia es bastante conocido. Sin embargo, los análisis para encontrar anomalías metabólicas o moleculares para un agente no se realizan en la rutina clínica. Ad emás de los ejemplos clásicos de baja tolerancia a quimioterapia, en los que pacientes genéticamente predispuestos muestran una toxicidad severa o una respuesta pobre a drogas por mutaciones en enzimas relacionadas con su metabolismos, podrían existi r casos en los que la respuesta tumoral e incluso la supervivencia del paciente, estuviese determinada por muchos determinantes genéticos. Esos genes de predisposición a cáncer pueden ser comunes, alelos de baja penetrancia en poblaciones normales o alelos de baja penetrancia que podrían estar asociados a la quimiosensibilidad hereditaria. Los snps se han confirmado como marcadores predictivos de supervivencia, respuesta y toxicidad al tratamiento en pacientes de cáncer. Por otro lado, las célul as tumorales se caracterizan por una alteración generalizada de los patrones de metilación del adn, que conlleva una disminución substancial del contenido en 5-metilcitosina junto con hipermetilación regional de determinadas islas cpg. en nuestro es
Datos académicos de la tesis doctoral «Análisis farmacogenético y epigenético pormenorizado y su valor predictivo para sensibilidad y respuesta a quimioterapia con 5-fluorouracilo/oxaliplatino, para definir un algoritmo molecular pronóstico transferible a la clínica.«
- Título de la tesis: Análisis farmacogenético y epigenético pormenorizado y su valor predictivo para sensibilidad y respuesta a quimioterapia con 5-fluorouracilo/oxaliplatino, para definir un algoritmo molecular pronóstico transferible a la clínica.
- Autor: Rosario Fernandez Godino
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 26/06/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Antonio Bernad Miana
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Francisco javier Espino nuño
- beatriz Albella rodríguez (vocal)
- José Fernandez piqueras (vocal)
- Ana isabel Gonzalez neira (vocal)