Tesis doctoral de Irene Ruiz De Diego
La enfermedad de parkinson se caracteriza por la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra pars compacta, lo que conlleva una importante depleción dopaminérgica a nivel estriatal. La l-dopa es la terapia no invasiva más eficaz para combatir los síntomas motores de esta enfermedad. Sin embargo, la administración crónica de l-dopa junto con el avance de la enfermedad provocan la aparición de movimientos involuntarios anormales conocidos como disquinesias.Las disquinesias inducidas por l-dopa están causalmente relacionadas con la hiperestimulación de los receptores dopaminérgicos d1 (d1r). La l-dopa activa la vía de señalización dependiente de ampc a través de la proteína g-alpha-olf, la cual acopla los d1r a la enzima adenilato ciclasa. Puesto que los niveles de la proteína g-alpha-olf son uno de los factores limitantes en la señalización mediada por los d1r, la desregulación de la expresión de g-alpha-olf puede ser la base para la hipersensibilidad de los d1r en el escenario de las disquinesias inducidas por l-dopa. En el estriado completamente denervado, la hiperactivación de la vía de señalización de ampc-pka mediada por l-dopa induce cambios transcripcionales que resultan en un aumento en la expresión de fosb, dinorfina-b, histona 3 fosforilada y la subunidad glur1 del receptor ampa. La transcripción de los genes de prodinorfina y fosb está regulada por la proteína ligadora de calcio dream (downstream regulatory element antagonist modulator) por lo que dream puede jugar un papel importante en el desarrollo de las disquinesias inducidas por l-dopa.El trabajo desarrollado durante el tiempo de mi doctorado se centra en dilucidar el papel de la dopamina y de los receptores dopaminérgicos en la expresión de la proteína g-alpha-olf así como la implicación de dream en las disquinesias inducidas por l-dopa y en los cambios moleculares asociados a estas. Para la consecución de estos objetivos contamos con ratones adultos knock-out para los receptores dopaminérgicos d1 y d2, para el factor de transcripción pitx3, para dream y ratones transgénicos dominantes activos para dream, que expresan una forma mutante de la proteína permanentemente activa. Los animales se sometieron a lesiones unilaterales estriatales con la toxina 6-ohda para generar nuestro modelo de ratón hemiparkinsoniano y se trataron diariamente durante tres semanas con l-dopa.Los resultados recogidos en esta tesis doctoral demuestran que la expresión estriatal de la proteína g-alpha-olf está regulada por los niveles de dopamina y por el d1r, pero no por el d2r. La depleción dopaminérgica provoca un aumento en la expresión de g-alpha-olf, que se revierte con la administración crónica de l-dopa. La deleción del d1r produce una disminución en los niveles de g-alpha-olf, que no pueden ser rescatados con l-dopa. En ambos casos encontramos una alteración en el patrón de expresión estriosoma-matriz característico de g-alpha-olf. Sin embargo, modificaciones genéticas en dream, situada por debajo de la cascada de señalización de d1r, no afecta la expresión de g-alpha-olf. Con el trabajo realizado sobre dream demostramos que esta proteína tiene un papel modulador en las disquinesias inducidas por l-dopa. La activación de la proteína dream disminuye los síntomas disquinéticos en los ratones hemiparkinsonianos, sin que se vea alterado el efecto terapéutico de la l-dopa. Esta regulación ocurre al menos en parte a nivel de represión transcripcional de los genes de fosb y dynorfina-b, aunque también participan procesos no transcripcionales, como la interacción directa de dream con psd-95 y con la subunidad nr1 de los receptores nmda. Estos resultados nos permiten sugerir que moduladores específicos de dream podrían ser útiles para aliviar las disquinesias inducidas por l-dopa, si que interfieran con su efecto terapéutico.
Datos académicos de la tesis doctoral «Vias de señalización implicadas en disquinesias inducidas por l-dopa.«
- Título de la tesis: Vias de señalización implicadas en disquinesias inducidas por l-dopa.
- Autor: Irene Ruiz De Diego
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 26/06/2014
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Rosario Moratalla Villalba
- Tribunal
- Presidente del tribunal: javier Fernandez ruiz
- Emilio Ambrosio flores (vocal)
- Carlos Vicario abejon (vocal)
- José ramon Naranjo orovio (vocal)