Tesis doctoral de Eduardo Beltran Beleña
La esclerosis múltiple (em) es una enfermedad crónica, inflamatoria, desmielinizante y degenerativa del snc. La discapacidad permanente en em depende del grado de afectación neuroaxonal, y es en este sentido donde el concepto de neuroprotección adquiere relevancia. En la actualidad, únicamente la capacidad de remielinización de una placa de em se ha podido establecer como factor de neuroprotección. La remielinización efectiva necesita de la integridad funcional del axón, que depende de su correcta estructuración y funcionalidad. diversos marcadores de daño neuroaxonal han sido estudiados en la em, siendo la concentración en lcr de la cadena ligera de la proteína del neurofilamento (nf-l), el marcador axonal más prometedor para discriminar a los pacientes de em de los de otras enfermedades neurológicas. El nf es el resultado de un equilibrio dinámico entre las subunidades pesada (h), mediana (m) y ligera (l). El nf-l es el más abundante, y presenta el papel más importante en el ensamblaje del neurofilamento, que requiere de la correcta fosforilación de las subunidades h y m. A su vez, la fosforilación del nf-m y nf-h controla el calibre axonal, mielinización y velocidad de conducción del impulso nervioso. La cdk5 es una serina/treonina quinasa que interviene en la fosforilación de los motivos ksp de la región c-terminal de las subunidades h y m. Se ha descrito que en las fases tempranas, durante el proceso de desmielinización, el daño axonal en las lesiones activas se relaciona con la aparición de nfs no-fosforilados, y una disminución del calibre axonal. en relación con la inflamación en em, existen en el lcr de los pacientes un perfil de citoquinas, mediadores inflamatorios y factores promotores de la regeneración axonal que dibujan diferentes escenarios, bien proinflamatorio, bien antiinflamatorio, sin que en la actualidad, se haya podido establecer la relación de dichos marcadores de inflamación con el estado dinámico de la destrucción/reconstrucción axonal. siendo la degeneración axonal la causa principal del déficit neurológico permanente producido en em, no se ha descrito hasta el momento ninguna terapia que sea efectiva a este nivel de protección axonal. Para que ello sea posible, es preciso conocer los mecanismos que controlan la función axonal y analizar que anomalías tienen lugar en em. El tratamiento con lcr de pacientes em, independientemente de la fase clínica, en cultivos primarios de neuronas granulares de cerebelo (ngc) de rata provoca una disminución del marcaje de nfl intracelular y una inhibición de su expresión, junto a una afectación morfológica con roturas axonales y presencia de terminaciones de tipo ovoide, lo que concuerda con lo descrito en las lesiones de los pacientes. El tratamiento con lcr procedente de pacientes emsp y emrr sin brote, induce una disminución de la fosforilación de las subunidades nfh y nfm, respecto del tratamiento con lcr control. Por el contrario, incubaciones con lcr de pacientes emrr en brote inducen un aumento de la fosforilación. El estado de fosforilación de las subunidades nfh y nfm en ngc tratadas con lcr muestra una correlación con la actividad de la quinasa cdk5, corroborando una alteración en las vías de fosforilación de las subunidades de nf en presencia de lcr em. Y la incubación de ngc con lcr de pacientes em induce una afectación a nivel mitocondrial, con una clara disminución del potencial de membrana mitocondrial, junto a una alteración del transporte axonal rápido de las mitocondrias. estudios recientes sobre axones ya desmielinizados en las lesiones de em, han implicado a algunas isoformas específicas de los canales de sodio en varios aspectos fundamentales de la patofisiología de la em, como son la restauración de la conducción del impulso nervioso después de la desmielinización y la degeneración axonal que conduce a la disfunción del cerebelo. No obstante se desconoce su papel en el origen de la desmielinización. Basándonos en resultados obtenidos recientemente en nuestro laboratorio, postulamos la existencia de factores en el lcr de pacientes em que provocan un daño axonal primario, afectando a los canales de na, inhibiendo la transmisión del impulso nervioso e induciendo la sobreexpresion de los mismos, produciendo con el tiempo daño axonal y desmielinización. más del 95% de los pacientes de esclerosis múltiple (em) muestran bandas oligoclonales (boc) de igg en lcr y un 40% muestran boc de igm, relacionadas con un curso más agresivo de la enfermedad, pero a diferencia de otras enfermedades autoinmunes, no han sido identificados en em autoantígenos con relevancia clínica. Los estudios se han centrado en la búsqueda de autoantígenos específicos de mielina y, a pesar de que la discapacidad funcional depende del daño neuroaxonal, se desconocen los autoantígenos neuronales reconocidos por los igm del lcr-em y el papel que dichos autoantígenos pueden desempeñar en su patología. Nuestros resultados indican la presencia de antígenos de superficie neuronal reconocidos por igm del lcr de pacientes em. La identificación de autoantígenos neuronales abriría nuevas vías de estudio y permitiría el desarrollo de agentes terapéuticos encaminados a reparar y/o prevenirel daño neuroaxonal responsable de la discapacidad funcional en el paciente.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio de mecanismos implicados en la degeneración-reconstrucción axonal en esclerosis múltiple«
- Título de la tesis: Estudio de mecanismos implicados en la degeneración-reconstrucción axonal en esclerosis múltiple
- Autor: Eduardo Beltran Beleña
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 26/07/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- María Burgal Martí
- Tribunal
- Presidente del tribunal: amparo Mir gisbert
- José Manuel Garcia verdugo (vocal)
- oscar Fernandez fernandez (vocal)
- consuelo Guerri sirera (vocal)
