Tesis doctoral de Silvia Gutiérrez Cosío
En linfocitos t, la expresión de antígenos asociados a tumor y la producción decitoquinas están reguladas por múltiples mecanismos epigenéticos. La 5-azacitidina (5-aza) es un análogo nucleosídico que inhibe las dna-metiltransferasas (dnmt) generando regiones hipometiladas y por tanto activando la expresión de genes. En este estudio analizamos el efecto de la 5-aza en lt observamos cómo la 5-aza inhibe la activación y proliferación celular además de bloquear el ciclo celular en fase g0-g1, también disminuye la produción de citoquinas proinflamatorias como tnf¿ e ifn¿. este efecto no es debido a un efecto pro-apoptótico ya que este fármaco no modifica la viabilidad celular, sin embargo, disminuye la expresión de genes involucrados en la activación como ccng2, mtcp1, cd58 y adk y aumenta la expresión de genes que inducen bloqueo y parada del ciclo celular como p27, p16, p53 ó p73. Una prolongada exposición al fármaco lleva a la demetilación del promotor de foxp3 y sobreexpresión de foxp3. Así, hemos comprobado cómo la 5-aza expande células t reguladoras. finalmente, la administración de 5-aza post-trasplante previene el desarrollo de enfermedad injerto contra huésped (eich) y lleva a una mayor supervivencia de los ratones que han recibido un trasplante alogénico. Este estudio muestra el efecto inmunomodulador en el trasplante alogénico de la 5-aza describiendo un nuevo camino para prevenir la eich. Posteriormente, estudiamos el efecto de la 5-aza sobre la expresión de prame en blastos de lma y en células cd34+ de donantes sanos. previamente habíamos comprobado que el promotor de prame está muy metilado en células cd34+ sanas e hipometilado en blastos que sobreexpresan prame. Así, cuando tratamos estas células con 5-aza se demetila el promotor aumentando la expresión de prame en blastos pero no en células sanas. De esta forma justificaríamos la utilización de prame como diana terapéutica frente a células tumorales.
Datos académicos de la tesis doctoral «Uso de agentes demetilantes en el trasplante alogénico«
- Título de la tesis: Uso de agentes demetilantes en el trasplante alogénico
- Autor: Silvia Gutiérrez Cosío
- Universidad: Salamanca
- Fecha de lectura de la tesis: 13/09/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- José Antonio Pérez Simón
- Tribunal
- Presidente del tribunal: María consuelo Juan a Del cañizo fernandez roldan
- álvaro Urbano ispizúa (vocal)
- jordi Sierra gil (vocal)
- Manuel Ramirez orellan (vocal)
