Tesis doctoral de María Ciudad Sáez-benito
Lic. María ciudad sáez-benito facultad de medicina / universidad de zaragoza » mortalidad en epoc: factores predictivos en un estudio de cohorte observacional de pacientes sin comorbilidad basal» introducción definición de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (epoc) la epoc es una de las enfermedades crónicas de distribución mundial cuya preValencia, morbilidad y mortalidad sigue aumentando y continuará aumentando en el futuro (1). se define epoc como: » una enfermedad pulmonar prevenible y tratable con efectos extrapulmonares. Su componente pulmonar se caracteriza por limitación al flujo aéreo que no es totalmente reversible. La obstrucción al flujo aéreo es habitualmente progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria anormal del pulmón frente a partículas o gases nocivos» (2). epoc, problema de salud pública la importancia de una enfermedad en términos de salud pública incluye los siguientes conceptos: a) preValencia o proporción de la población general afectada por la enfermedad, b) costos para la sociedad ocasionados por los pacientes afectados y c) mortalidad imputada a la enfermedad. la preValencia estimada de la epoc varía con los países. En los dos últimos y mejores estudios de preValencia mundial (platino y bold), la proporción de adultos afectados oscila entre el 3% y el 23% utilizando criterios de diagnóstico similar (4,5). La mayor parte de esta población no estaba diagnosticada de epoc. en europa, las tasas de mortalidad de la epoc oscilan entre <25 y > 75 por 100.000 habitantes en los diferentes países europeos de los que se tienen datos, y su preValencia varía de menos del 2% a más del 10% (6). en españa, los últimos datos de mortalidad datan del 2002, y han sido recogidos por el instituto nacional de estadística. Según estos datos la epoc es la quinta causa de muerte en los hombres, con una tasa anual de 60 muertes/100.000 habitantes, y la séptima en las mujeres españolas, con una tasa anual de 17 muertes/100.000 habitantes. Respecto a preValencia, el proyecto iberpoc, un estudio de referencia sobre la preValencia de epoc realizado en 1997, determinó que el 9,1% de la población española de entre 40 y 69 años tenía epoc. Existió una amplia variabilidad de la preValencia en las siete áreas geográficas del estudio, oscilando del 4,9% al 18,0%(7). Estas estimaciones han sido recientemente actualizadas con el estudio epi-scan, una nueva encuesta realizada en 2008, que determinó una preValencia de epoc del 10,2% en personas de 40 a 80 años, usando para ello las definiciones y umbrales de espirometría actuales. (M.Miravitlles, comunicación personal) los costos individuales de padecer una enfermedad son la suma de múltiples factores (procedimientos de diagnóstico, visitas médicas, utilización de recursos sanitarios, medicaciones, baja laboral, incapacitación y coste de una mortalidad precoz o ausencia de años de productividad). No se ha estudiado todavía el conjunto de todos estos aspectos. De forma indirecta se ha estimado que el costo de un paciente con epoc en el mundo occidental oscila entre 3.000 y .8000 dólares us al año (8). la mortalidad directa imputada a la epoc ha sido generalmente subestimada ya que muchos pacientes que fallecen de forma directa por complicaciones cardiovasculares secundarias a su larga enfermedad pulmonar no son imputados como tales. En la literatura, la mortalidad comunicada oscila entre valores mínimos de 4.4./100.000 en japón y 120/100.000 en china (9). variables predictivas de mortalidad en epoc el concepto de » factores de riesgo» en el caso de epoc hace referencia al conjunto de variables clínicas, ambientales y de co-morbilidad que interaccionan con factores genéticos para determinar el progreso de la enfermedad. En el estado actual de conocimientos, repasamos las variables clínicas, mensurables que pueden ser objeto de registro por parte del médico en la evaluación de pacientes con epoc y que pueden ayudar a establecer el pronóstico individual de cada paciente. edad la preValencia, morbilidad y mortalidad de la epoc, aumenta con la edad. La edad se considera por tanto junto con el tabaquismo como el principal factor de riesgo de epoc en países de renta media y alta (9). A partir del estudio epidemiológico bold (burden of lung disease), se considera que por cada década de la vida a partir de los 30 años, el » odds ratio» de padecer epoc es de 1.9 veces (5). Se conoce menos sin embargo cual es el papel de la edad una vez ya diagnosticada la enfermedad, que es el tema que nos ocupa. La edad es un parámetro que predice mortalidad en cualquier enfermedad crónica. Recientemente un grupo de epidemiólogos, en un intento de desarrollar un instrumento predictivo de mortalidad en epoc, incluyó a la edad en este modelo llamado ado (age, dyspnea, obstrucción). Encontraron que por cada década de la vida a partir de los 40 años, la mortalidad a 3 años se eleva un 10% aproximadamente (32). No existe información específica adicional sobre este punto procedente de estudios observacionales clínicos o poblacionales. tabaco el mismo estudio bold (5), demostró que existe una fuerte asociación entre consumo acumulado de tabaco y la probabilidad de padecer epoc. Desde los trabajos del mrc y del lhs se asume que fumar de forma activa aumenta el riesgo de muerte tanto en fumadores con o sin epoc (21,23). Sin embargo no ha sido evaluado a largo plazo si la acumulación de tabaquismo (p.E. En forma de paquetes/año) aumenta el riesgo de muerte en paciente con diagnóstico de epoc establecido. obstrucción al flujo aéreo el estudio de fletcher et al demostró como el grado de obstrucción al flujo aéreo expresado como fev1 en % del valor previsto, predecía supervivencia (21). Estos hallazgos fueron confirmados en un ensayo americano sobre ventilación no invasiva realizado en los años 70-80 y a lo largo de 3 años de observación de 985 pacientes con epoc (33). Numerosos estudios poblacionales desde entonces han confirmado esta relación. Los últimos hallazgos sobre la materia hacen referencia a resultados procedentes de grandes estudios poblacionales como el nacional health and nutrition examination survey (nhanes). Con datos de este estudio, mannino comunica como en 5542 adultos seguidos durante 22 años, existe una mayor mortalidad en pacientes con epoc respecto a no epoc en función de la severidad de la obstrucción (34). Apenas existen cohortes clínicas observacionales de pacientes con epoc (ver mas adelante cohorte pac-epoc y cohorte bode). clínica los principales síntomas que padecen los pacientes con epoc son: disnea y tos con/sin expectoración. Cuando el paciente presenta tos con expectoración durante más de 3 meses al año y dos años consecutivos, se establece el diagnóstico de » bronquitis crónica, -bc-» como padecimiento asociado a la epoc (35). Se considera por algunos que la presencia de bc acelera la perdida de función pulmonar sin embargo en pacientes con epoc, su coexistencia no ha sido establecida como un factor determinante de morbilidad o mortalidad. la disnea sin embargo ha sido claramente establecida como un factor de riesgo de mortalidad independiente del fev1. En un estudio japonés con 227 pacientes con epoc seguidos a lo largo de 5 años, se encontró que el grado de disnea medido según la escala mrc se relaciono mejor con la mortalidad que el propio fev1 (36). Este hallazgo fue confirmado en nuestra propia cohorte bode de 625 pacientes (37). hiperreactividad bronquial (hrb) la presencia de hrb es una de las bases patogénicas del asma pero su papel en la epoc es discutible. La hipótesis holandesa sobre la patogenia de la epoc sostiene que existe una base de de hiperreactividad y atopia innatas sobre la que posteriormente el fumador desarrollará la enfermedad. En un estudio poblacional holandés en el que se realizó prueba de hrb con histamina a 2008 sujetos, la mortalidad a 20 años fue mayor en personas con test de histamina positivo (38) tuvieran o no epoc. Sin embargo el número de pacientes con epoc fue pequeño y no se identificaron otros datos de comorbilidad basal. Por tanto, el papel de la hrb en el pronóstico de la epoc está por dilucidarse. hipoxemia, hipercapnia la presencia de hipoxemia (pao2 < 55 mmhg o sao2 <88%) respirando aire ambiente predice mortalidad en pacientes con epoc. Su corrección con o2 mejora la supervivencia (39, 40). El efecto beneficioso del o2 solo es evidente en pacientes con hipoxemia y es mayor cuanto mayor es el tiempo de uso del o2. la hipercapnia aparece en pacientes con epoc en fases muy avanzadas. Suele asociarse a hipoxemia y por tanto su papel individual como predictivo de mortalidad está cuestionado. En un estudio con 4.552 pacientes con epoc en tratamiento con oxigenoterapia, a 5 años de seguimiento, un 39.5% fallecieron. La edad, la pao2 basal y la función pulmonar determinaron mortalidad mientras que la presencia de hipercapnia no fue un factor de riesgo adicional (41). volúmenes pulmonares: hiperinsuflación el atrapamiento aéreo (aa) y la hiperinsuflación pulmonar (hp) es una manifestación fisiopatológica característica de la epoc. El grado de aa/hp suele indicarse como la relación entre el volumen residual (rv) o capacidad residual funcional (frc) y la capacidad pulmonar total (tlc) respectivamente. Su presencia se relaciona estrechamente con la disnea de esfuerzo y la capacidad de ejercicio (42). en el estudio de nishimura et al (22), la relación rv/tlc elevada se mostró como un factor predictivo de muerte en epoc. En nuestra propia cohorte también demostramos el valor de la hp. Considerando el descenso de la capacidad inspiratoria (ic) basal en relación a tlc como expresión de hp, encontramos que un valor de ic/tlc < 25% aumentaba de forma significativa la mortalidad en pacientes con epoc (43). hipertensión pulmonar la hipertensión pulmonar viene definida por la presencia de una presión media en arteria pulmonar (ppa) en reposo de > 20 mmhg. Su preValencia en epoc es < 5% aún en pacientes con enfermedad muy severa (44). Su valor como predictivo de mortalidad ha sido difícil de establecer puesto que todos los pacientes con hp suelen padecer hipoxemia severa que a su vez determinar claramente la historia natural de la enfermedad. malnutrición con el avance de la enfermedad, el paciente puede perder peso. Un 25-35% de pacientes presentan un índice de masa corporal inferior (imc) a 21 kg/m2 (45). El imc < 21 kg/m2 resultó un parámetro con valor predictivo de muerte en pacientes con epoc severa en el copenhagen city heart study (46) y en la cohorte bode (37). Otros estudios posteriores han confirmado la importancia de la desnutrición medida por diferentes parámetros en la supervivencia de la epoc. capacidad de ejercicio la capacidad de ejercicio refleja la integración del estado funcional no solo del aparato respiratorio, sino de todas las funciones orgánicas que participan en la actividad física. El consumo de o2 a máximo esfuerzo evaluado mediante cicloergometría (vo2max o pico) predice mortalidad mejor que el fev1 en pacientes con epoc que van a ser sometidos a cirugía de resección (47). La prueba de marcha durante 6 minutos (pm6m) ha demostrado también ser predictiva independiente de mortalidad en pacientes con epoc a cualquier rango de severidad (48). en nuestra propia cohorte, los metros andados durante la pm6m se mantuvieron como un factor independiente de muerte por todas las causas y de muerte respiratoria (49). comorbilidad la comorbilidad se define como la presencia de una enfermedad que coexiste con la enfermedad primaria objeto del estudio. Si esta comorbilidad aparece al azahar o como consecuencia de la enfermedad primaria es cuestión diferente. En pacientes con epoc, dado que la etiopatogenia está preferentemente relacionada con el tabaquismo, no es sorprendente que cualquier proceso relacionado con el humo del tabaco sea mas frecuente. En un estudio de soriano et al, entre 2.699 pacientes con epoc incluidos en una base de datos del uk general practice research registry, las enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, cataratas y canceres fueron mas prevalentes que entre los pacientes no epoc (50). La " cantidad de comorbilidad" viene siendo cuantificada por el índice de charlson (51). El valor predictivo independiente de mortalidad de éste índice ha sido demostrado en varios estudios (37, 39, 40, 41,45). planteamiento, hipótesis y objetivos: planteamiento de la revisión de la literatura sobre la evidencia científica disponible en relación con la historia natural de la epoc, se puede concluir: 1. El fev1 sigue siendo el parámetro fisiológico mas importante como indicador de la severidad de la enfermedad pero su valor como predictivo de mortalidad es débil y se limita a pacientes con un fev1 > 50%. 2. En pacientes con epoc severa y muy severa (fev1 < 50%), otros marcadores de mortalidad son más precisos que el fev1: disnea, capacidad de ejercicio, imc, hiperinsuflación pulmonar e hipoxemia. 3. En la mayoría de estudios poblacionales no se cuantificó la comorbilidad. Por otra parte, en los escasos estudios de cohorte clínicos, la comorbilidad, o no estuvo cuantificada o no se valoró como variable de confusión. 4. Ningún estudio existente sobre la historia natural de la enfermedad ha considerado el efecto de la administración concomitante de fármacos que potencialmente impactan sobre la mortalidad de las personas: estatinas, aspirina, antihipertensivos, etc... 5. En los estudios poblacionales el tratamiento recibido por el paciente es por definición no homogéneo y esta variable no ha sido tenida en cuenta. estas limitaciones, deberían balancearse desarrollando estudios observacionales, de base clínica, sin intervención terapéutica directa de los investigadores y con inclusión de pacientes con epoc sin otra comorbilidad asociada. hipótesis nuestro estudio de cohorte observacional (ver métodos mas adelante) compensa muchas de las limitaciones arriba indicadas. Creemos que la mortalidad en pacientes con epoc sin comorbilidad basal, además de estar influida por la obstrucción al flujo aéreo, puede depender de otras características demográficas y funcionales. objetivos objetivo primario conocer las causas y la incidencia de mortalidad total en pacientes con epoc sin comorbilidad basal (índice de charlson = 0). objetivos secundarios conocer la incidencia de mortalidad por causas respiratorias, cardiovasculares y neoplásicas en pacientes con epoc sin comorbilidad basal. determinar qué parámetros basales (marcadores), antropométricos, clínicos y funcionales son predictivos de mortalidad total y por causas especificas (pulmonar, cardiovascular, neoplásica). métodos pacientes descripción de la cohorte los pacientes seleccionados para formar esta cohorte proceden de aquellos que fueron remitidos por sus especialistas de neumología al laboratorio de pruebas funcionales (lpf) del hospital universitario miguel servet (hums) de zaragoza entre enero de 1996 y diciembre de 2002. En este lpf se dispone de una copia en papel y en soporte digital de los resultados de las pruebas de función pulmonar (pfp) de todos los pacientes a los que se realiza algún tipo de prueba de función pulmonar. En la figura 4 se describe en detalle la constitución de la cohorte. En el periodo indicado, 8.684 personas acudieron al lpf del hms para la realización de las pfp por diversas causas. De estos pacientes, 4.989 cumplían criterios de inclusión (ver mas adelante). De estos pacientes, 3.577 mostraron algún criterio de exclusión (ver mas adelante). De los 1.412 restantes que cumplieron los criterios de inclusión/exclusión, 243 se perdieron en el seguimiento por diversas causas (ver mas adelante). La cohorte final para analizar estuvo formada por tanto por 1169 pacientes. criterios de inclusión y exclusión criterios de inclusión: definición de epoc de los pacientes que acudieron en este periodo al lpf, se incluyeron 4.989 (57.4%) que padecían epoc. La definición de epoc está basada en la practica clínica y en las recomendaciones nacionales e internacionales y debe incluir 2 criterios: a) historia de tabaquismo de al menos 20 paquetes/año. b) relación fev1/fvc inferior a 0.7, 20 minutos después de la administración de 200-400 ¿g de salbutamol a través de cámara de inhalación (2). criterios de exclusión a) antecedentes de padecer otra enfermedad respiratoria concomitante. b) antecedentes de padecer otra enfermedad concomitante sistémica, metabólica, cardiovascular incluyendo hipertensión arterial, renal, digestiva, neuromuscular, mental o neoplásica. c) cirugía torácica o abdominal previa. d) incapacidad para realizar cuestionarios o maniobras de función pulmonar. e) exacerbación de epoc en las 4 semanas anteriores a la realización de pfp. f) toma de fármacos cardioactivos (incluyendo antihipertensivos), antiinflamatorios, antiagregantes plaquetarios y estatinas. g) diagnóstico de una neoplasia en los 3 meses posteriores a la realización de la pfp. resultados de salud muerte por todas las causas es el principal resultado de salud de este estudio (objetivo primario). El tiempo hasta la muerte se definirá como el periodo de tiempo en meses desde el momento de realización de las pfp hasta el día del fallecimiento. muerte por causas específicas las causas de muerte fueron conocidas a partir de la información existente en los informes de éxitus de los centros hospitalarios, certificados de defunción y tras las correspondientes entrevistas con familiares y médicos responsables de los pacientes (objetivo secundario). Se agruparon en: a) muerte por causa respiratoria: se asignó " respiratoria" como causa principal de muerte, para los códigos de cie-9-mc comprendidos entre 460 a 519. Dentro de este capítulo, se agruparon las muertes en los siguientes subgrupos: a1) insuficiencia respiratoria secundaria a epoc: 490-496 a2) neumonía y otras infecciones: 480-488 y 460-466 a3) otros procesos respiratorios incluyendo tep: 470-478 y 500-519 b) muerte cardiovascular: se consideró muerte primaria por causa " cardiovascular" para los códigos comprendidos entre 390 y 459.9 y se formaron los siguientes subgrupos: b1) enfermedad isquémica cardiaca: 410 - 414 b2) cerebrovascular: 430 - 438 b3) otros procesos vasculares: 440-459.9 análisis estadístico estudio descriptivo características demográficas las características basales de los pacientes en el momento del reclutamiento se incorporaron en una hoja de cálculo excel. Los procedimientos de análisis estadístico y generación de gráficos han sido realizados con el sistema stata versión 11 o spss versión 17.0. Los estadísticos de descripción exploratoria de variables cuantitativas incluyen: expresión de n válidos, media, desviación típica de la media, mediana, moda, varianza, asimetría, curtosis, error típico de la asimetría y de la curtosis, rango, valor mínimo y máximo y agrupación de percentiles. La expresión gráfica de cada variable cuantitativa incluye su representación en histogramas con valores en porcentaje y frecuencias y sobreexpresión de la curva de normalidad. A partir de estas curvas de normalidad se aplicara el estadístico de kolmogorov-smirnov (k-s). El cálculo de la significación de este estadístico permite conocer si la distribución de la variable procede de poblaciones normales (p> 0.05) o de distribución no-normal (p<0.05). Los estadísticos de exploración de variables categóricas (ordinal o nominal) incluyen frecuencia y porcentaje obtenidos mediante tablas de contingencia. el resumen de las características basales de la cohorte incluirán: edad, género, altura, peso, imc, historia de tabaquismo calculada en paquetes año, estado de tabaquismo (fumador activo o no fumador) y grado de disnea por escala mrc. Las características demográficas del conjunto de la cohorte se expresaran como media y desviación típica (media ±sd) o como mediana y rango intercuartil en caso de que la variable tenga una distribución no-normal. La relación entre variables se examinará aplicando la prueba de correlación bi-variada de spearman. resultados principales resultados del estudio la mortalidad global de nuestra serie fue del 25.8% en 6.6 años de seguimiento medio, lo que supone 4 casos por 100 pacientes y por año de seguimiento. Esta tasa de mortalidad es muy similar a la de la cohorte española pac-epoc (3.6 eventos mortales/año/100pacientes) (32). Un resultado paralelo y no necesariamente asociado a los objetivos iniciales del estudio, ha sido la generación de una cohorte de base clínica de pacientes con epoc sin comorbilidad basal. Esta serie de pacientes con epoc tienen como características diferenciales: a) homogeneidad, al ser sujetos sin otra patología asociada que la de padecer epoc, b) evolución natural, dada la ausencia de intervención por parte del investigador, c) seguimiento estrecho de la morbilidad y mortalidad. Si bien en este trabajo se explotan los datos referentes a la mortalidad, el estudio de cohorte sigue en activo y periódicamente se evaluaran otros resultados de salud: exacerbaciones, hospitalizaciones, aparición de comorbilidad. Algunos datos provisionales han sido comunicados en congresos médicos (58,59). En lo que respecta al trabajo relacionado con nuestra tesis inicial, los principales resultados pueden agruparse en los siguientes puntos según los objetivos planteados: 1. Respecto al objetivo primario de " conocer la incidencia de mortalidad total en pacientes con epoc sin comorbilidad basal (índice de charlson = 0)", nuestros hallazgos se resumen en: a) el riesgo anual de muerte por todas las causas fue de 3.9 casos por 100 pacientes y por cada año de seguimiento. b) la hospitalización por cualquier causa a lo largo del seguimiento fue la principal variable predictora de muerte global. c) otras variables basales que de forma independiente se asocian con exceso de mortalidad son: edad, tabaquismo en términos de acumulación de consumo, grado de disnea y severidad de la obstrucción en clasificación 4 de gold. Resultaron variables protectoras, un mayor índice de masa corporal y un mejor nivel de oxihemoglobina y capacidad de difusión del monóxido de carbono. 2. Respecto al objetivo secundario de " conocer la incidencia de mortalidad por causas específicas en pacientes con epoc sin comorbilidad basal", los principales resultados se resumen en: a) las neoplasias fueron la primera causa de muerte, con un riesgo anual de 1.5 casos por 100 sujetos y año de seguimiento. Cáncer de pulmón conforma el 67% de todas las muertes por neoplasias. b) las causas respiratorias, incluyendo las derivadas de la exacerbación de la epoc, las neumonías y el tromboembolismo pulmonar, fueron la segunda causa de muerte. Su incidencia anual fue de 1.2 sujetos por 100 sujetos y año. c) la patología cardiovascular (infarto agudo de miocardio, ictus cerebral, roturas de aneurismas, insuficiencia cardiaca, muerte súbita) fue la tercera causa de muerte en esta serie. Su incidencia anual fue de 0.75 casos por cada 100 sujetos estudiados y por cada año de seguimiento. 3. El otro objetivo secundario fue " determinar que parámetros basales (marcadores) son predictivos de mortalidad total y por causas especificas (pulmonar, cardiovascular, neoplásica)". Los resultados se resumen en: a) la severidad de la enfermedad, evaluada según la clasificación gold, se relaciona de forma inversa con la probabilidad de morir por cualquier neoplasia y por cáncer de pulmón en particular. b) variables independientes relacionadas positivamente con muerte por neoplasia, fueron la edad y la presencia de bronquitis crónica en el momento del estudio. De forma negativa se asociaron el índice de masa corporal y la difusión pulmonar. c) la tasa anual de exacerbaciones severas de epoc (aquellas que precisan hospitalización), es la principal variable predictora de muerte de causa respiratoria. Otras variables independientes son la edad, la disnea, la severidad de la obstrucción y una menor capacidad de difusión. d) los eventos cardiovasculares mortales aumentaron con el grado de severidad de la enfermedad determinada por la clasificación gold. Solo la edad resultó una variable adicional independiente predictora de muerte cardiovascular entre las estudiadas a la entrada de los pacientes en la cohorte. conclusiones 1. Respecto al objetivo primario: - en pacientes con epoc sin comorbilidad asociada, la mortalidad a largo plazo fue de 3,9 casos por 100 pacientes y por cada año de seguimiento. - los principales factores asociados con mortalidad fueron; la hospitalización por cualquier causa a lo largo del seguimiento, la edad, la historia de tabaquismo, la severidad de la disnea y el grado de obstrucción basal. 2. Respecto a los objetivos secundarios: - la principal causa de muerte en estos pacientes fueron las neoplasias (67% cáncer de pulmón), seguidas de causas respiratorias (exacerbación de la epoc, neumonías y tromboembolismo pulmonar) y cardiovasculares (infarto agudo de miocardio, ictus cerebral, roturas de aneurismas, insuficiencia cardiaca y muerte súbita). - la mortalidad por neoplasias, se relacionó con una menor gravedad de la obstrucción. Otras variables predictoras fueron: la edad, la presencia de bronquitis crónica y la reducción del imc y de la capacidad de difusión. - la mortalidad por causas respiratorias, se relacionó principalmente con la tasa anual de exacerbaciones severas de epoc. También fueron variables predictoras de muerte por esta causa; la edad, el grado de disnea y obstrucción y una menor capacidad de difusión. - la mortalidad cardiovascular se relacionó con el grado de obstrucción y con la edad.
Datos académicos de la tesis doctoral «Mortalidad en epoc: factores predictivos en un estudio de cohorte observacional de pacientes sin comorbilidad basal«
- Título de la tesis: Mortalidad en epoc: factores predictivos en un estudio de cohorte observacional de pacientes sin comorbilidad basal
- Autor: María Ciudad Sáez-benito
- Universidad: Zaragoza
- Fecha de lectura de la tesis: 16/09/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- José Mª Marín Trigo
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Francisco Conget lopez
- Juan pablo De torres tajes (vocal)
- Javier Zulueta frances (vocal)
- joan bautista Soriano ortiz (vocal)
