Tesis doctoral de Celina García Garcia
La apoptosis es el mecanismo por el cual las células son eliminadas del organismo tras una serie de procesos bioquímicos controlados, en ausencia de procesos inflamatorios que dañen a los tejidos circundantes. el ligando de muerte relacionado con la familia de tnf (factor de necrosis tumoral), trail, es capaz de inducir apoptosis en células tumorales con una toxicidad mínima sobre las células normales, convirtiéndose así en una herramienta prometedora en el desarrollo de terapias antitumorales. Sin embargo, existen casos de células tumorales que muestran resistencia a la acción apoptótica de trail, como es el caso de numerosas líneas celulares tumorales de mama. Por esta razón, los últimos estudios se focalizan en el conocimiento de los mecanismos de esta resistencia así como en la identificación de tratamientos que sensibilicen a la célula tumoral a la apoptosis inducida por trail. la quinasa dependiente de amp, ampk, es el sensor del estado energético celular, que cuando se activa es capaz de inhibir el metabolismo anabólico e inducir al mismo tiempo el catabólico, con el fin de restablecer los niveles de amp/atp intracelulares antes de que el ciclo celular continúe. A pesar de que la función de ampk en el metabolismo y mantenimiento de la homeostasis energética celular está muy estudiada, la implicación de ampk en la proliferación y supervivencia celular no está tan bien definida y resulta controvertida. partiendo de datos previos en nuestro laboratorio, que mostraban cómo la deprivación de glucosa, acompañada de una disminución en los niveles de atp intracelulares, sensibilizaba a células tumorales a la apoptosis inducida por trail, centramos nuestro trabajo en estudiar el papel de ampk en la supervivencia y resistencia a trail en células tumorales de mama. en esta tesis se muestra cómo tratamientos activadores de la quinasa ampk, tales como el aicar ( 5-aminoimidazol-4-carboxamida 1-íY-dribofuranóxido), el compuesto a-769662, la fenformina o limitación de glucosa en el medio extracelular, sensibilizan a células tumorales de mama a la apoptosis inducida por trail, pero de forma independiente de ampk. En concreto, todos esos activadores inducen una disminución, mediada por el proteasoma, de los niveles de c-flip (proteína inhibidora de caspasa-8), responsable de dicha sensibilización a trail, independientemente de ampk. Aunque aún no se han descrito los mecanismos de regulación de c-flip por estos estímulos, queda patente que todos ellos tienen dianas alternativas a ampk dentro de la célula. por otro lado, hemos observado que la disminución de los niveles basales de ampk en las células tumorales de mama mediante sirna sensibiliza a la apoptosis inducida por trail. Esta sensibilización se debe, al menos en parte, a un aumento de los niveles proteicos del receptor proapoptótico trail-r2 en la superficie celular. Por lo tanto, la actividad ampk parece estar implicada en señalización de supervivencia celular. además, durante el desarrollo de este trabajo se ha observado que trail induce la activación de ampk, tanto en células tumorales como no tumorales de mama. En las células tumorales de mama, ninguna de las quinasas conocidas de ampk es, al menos, la única responsable de la activación de ampk por trail. Sin embargo, en células epiteliales de mama no tumorales la activación de ampk por trail viene mediada por tak1 (quinasa activada por tgf-íY), y requiere la proteína adaptadora tab2 (proteína de unión a tak1). Nuestros resultados sugieren que la activación de ampk por trail es una respuesta de supervivencia de la célula a este estímulo apoptótico. No obstante, son necesarios más estudios para esclarecer el mecanismo de activación de tak1 y ampk por trail
Datos académicos de la tesis doctoral «Control metabólico de la sesibilidad a trail en células epiteliales de mama: papel de ampk«
- Título de la tesis: Control metabólico de la sesibilidad a trail en células epiteliales de mama: papel de ampk
- Autor: Celina García Garcia
- Universidad: Sevilla
- Fecha de lectura de la tesis: 26/11/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Abelardo López Rivas
- Tribunal
- Presidente del tribunal: joan Gil santano
- pascual Sanz bigorra (vocal)
- cristina Muñoz pinedo (vocal)
- maurizio Scaltriti (vocal)
