Tesis doctoral de Tatiana Ruiz Larroya
El estudio de las alteraciones epigenéticas y la identificación de nuevos marcadores diagnósticos y predictivos, y el análisis de los mecanismos de quimiorresistencia en el cáncer de ovario son relevantes para un mejor conocimiento sobre este cáncer, y pueden ser útiles en la búsqueda de nuevos tratamientos, más eficaces, y menos tóxicos, y acercarnos así al objetivo ideal de una medicina personalizada del cáncer. En esta tesis doctoral se llevó a cabo: 1) un estudio de las alteraciones en la metilación del dna en cáncer de ovario mediante dna fingerprinting y sequenciación por bisulfito. 2) un análisis de la metilación del gen de la metaloproteinasa adamts19 como posible biomarcador epigenético de diagnostico para el cáncer de ovario, y 3) un estudio de los mecanismos de quimiorresistencia en líneas celulares de cáncer de ovario resistentes a cisplatino y a doxorrubicina. Los métodos utilizados incluyen dna fingerprinting por methylation-sensitive amplified fragment length polymorphism (ms-aflp) y secuenciación por bisufito y cobra, y dna arrays de expresión en líneas tumorales de ovario. Los resultados más relevantes son: 1. La correlación del grado de desmetilación con la edad no es estadísticamente significativa, posiblemente por el bajo numero de casos estudiados. Por tanto, queda por clarificar si el modelo de wear & tear se aplica al cáncer de ovario en un número menor de casos de los que parece hacerlo en cánceres de origen gastrointestinal. Se identificaron nuevos loci con porcentajes elevados tanto de hipermetilación como de hipometilación en cáncer de ovario, algunos de los cuales parecen específicos de este cáncer y otros más universales. Un ejemplo de este último subgrupo es el de foxd3, hipermetilado en un porcentaje elevado de tumores de ovario y de colon. Resultados preliminares muestran la funcionalidad de la metilación y sientan las bases para estudios subsiguientes de caracterización más detallada de loci de interés cuyas alteraciones epigenéticas (tanto hipermetilación como desmetilación) puedan tener implicación en la patogénesis del cáncer de ovario. 2. Adamts19 se encuentra significativamente más metilado en las metástasis de cánceres de colon a ovario y omentum, que a hígado y pulmón. Esta asimetría en la tendencia metastática presenta aplicaciones potenciales de carácter diagnóstico y predictivo. En cáncer de ovario, la metilación de adamts19 es altamente específica de los tumores de tipo mucinoso lo que en principio la convierte en un útil marcador diagnóstico y discriminatorio de este tipo de tumores. 3. La quimiorresistencia en las líneas celulares de cáncer de ovario a2780cis y a2780adr está mediada por alteraciones en vías comunes de señalización importantes en la oncogénesis como la vía de jnk y de p53, en foxo1 o deficiencias en el sistema de reparación mmr. En a2780adr, la resistencia a distintos tipos de drogas, como el cisplatino y la doxorrubicina, parece ser debida a la sobreexpresión de la bomba de extrusión abcb1 y posiblemente a la suma de otros mecanismos de resistencia comunes a a2780cis. La disección de los mecanismos subyacentes a la quimiorresistencia en este sistema experimental in vitro, puede tener aplicaciones en el tratamiento del cáncer de ovario.
Datos académicos de la tesis doctoral «Cáncer de ovario: alteraciones de la metilación del dna y papel como biomarcador epigenético del gen de la metaloproteinasa adamts19«
- Título de la tesis: Cáncer de ovario: alteraciones de la metilación del dna y papel como biomarcador epigenético del gen de la metaloproteinasa adamts19
- Autor: Tatiana Ruiz Larroya
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 08/04/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Pepita Gimenez Bonafe
- Tribunal
- Presidente del tribunal: avelina Tortosa moreno
- Miguel angel Peinado morales (vocal)
- (vocal)
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