Tesis doctoral de Paula Casano Sancho
Introducción planteamiento del estudio la definición de bajo peso al nacimiento para la edad gestacional (bpeg) se ha considerado de forma clásica como el peso al nacimiento por debajo del percentil 10 para la edad gestacional y sexo. Se ha estimado, que dependiendo de la población estudiada, el bpeg afecta entre el 2- 10 % de los recién nacidos. la definición misma del bajo peso al nacimiento para la edad gestacional, está sufriendo una profunda revisión. En primer lugar, se habla no sólo de utilizar el peso sino también la longitud, incluso se ha postulado que el comportamiento sería diferente en los grupos con peso bajo y longitud normal y viceversa. Además, cabe señalar que un recién nacido con bpeg, no necesariamente es sinónimo del recién nacido con retraso de crecimiento intrauterino durante la gestación (rciu) este último término hace referencia a que se ha producido una disminución de la velocidad de crecimiento fetal. barker y colaboradores describieron, en base a estudios epidemiológicos, un mayor riesgo cardiovascular en sujetos nacidos con un bajo peso en época de hambruna. Trabajos posteriores pusieron de manifiesto que estos sujetos presentan alteraciones endocrino metabólicas durante la edad adulta que incluyen hiperlipemia, obesidad, hipertensión arterial y resistencia a la insulina, que aumentan de forma significativa el riesgo cardiovascular, siendo este riesgo mayor en pacientes con una buena recuperación auxológica. el desarrollo de complicaciones en los individuos con bpeg viene precedido de una fase de resistencia a la insulina (ri) común en todas las comorbilidades descritas en el adulto. La etiopatogenia de la resistencia a la insulina en los individuos con antecedente de bpeg no está esclarecida y es independiente del índice de masa corporal (imc), edad, historia de diabetes o dislipemia familiar. se ha evidenciado en adultos que la respuesta inflamatoria es un factor fundamental en la modulación de la resistencia a la insulina, y podría ser un mecanismo fundamental que explicaria la relación entre la obesidad y la resistencia a la insulina. El tejido adiposo ha sido descrito en los últimos años no sólo como reservorio, sino también como un órgano metabólicamente activo con propiedades endocrinas de regulación de la homeostasis de metabolismo glucémico, balance energético, coagulación e inflamación. Las adipoquinas, son moléculas secretadas principalmente por el adipocito, pero también por otras células como los macrófagos, y se han relacionado con la modulación de la sensibilidad a la insulina en el adulto, en concreto los factores mejor estudiados son el factor alfa de necrosis tumoral (tnf), adiponectina y pai-1. Sin embargo esta relación no está bien caracterizada en niños con antecedente de bpeg. 1) factor de necrosis tumoral (tnf ) el tnfes una citoquina multifactorial y proinflamatoria. la expresión de esta citoquina en el tejido adiposo es mayor en animales y humanos obesos y se correlaciona con la adiposidad y la resistencia a la insulina. Bloquea la acción de la insulina inhibiendo la fosforilación de su receptor, lo que conlleva a una disminución de la transmisión de la señal intracelular. En animales de experimentación, el bloqueo de la acción o de la síntesis del tnf determina la reversibilidad de resistencia a la insulina. El tnf ejerce su acción a través de dos receptores: stnfr1 y stnfr2, estos son mesurables en circulación por la proteolisis de la región extracelular de los receptores después de que tnfse una a ellos. La concentración de stnfr1 circulante es un marcador de secreción de insulina en sujetos con tolerancia normal a la glucosa. En cambio la concentración de stnfr2 se correlaciona con el grado de resistencia a la insulina estos parámetros presentan gran variabilidad interindividual, determinada, en parte, por la existencia de distintas variables alélicas. Determinados polimorfismos se han relacionado con un aumento de la resistencia a la insulina. 2) adiponectina es una adipoquina antiinflamatoria, antiaterosclerótica y antidiabetógena. En adultos, de ha descrito su relación inversa con el desarrrollo de resistencia a la insulina y la obesidad, por ello se encuentra disminuida en los hombres (existe dimorfismo sexual), pacientes obesos y pacientes con diabetes tipo 2. Y al contrario, unos valores elevados se han correlacionado con un menor riesgo cardiovascular. Su administración aumenta la sensibilidad a la insulina, así como una disminución del contenido de triacilgliceroles en músculo e hígado. Una de sus funciones principales está en uno de los pasos iniciales de la aterogenesis, en concreto en la adherencia de los monocitos al endotelio y su migración al subendotelio de los monocitos a las células endoteliales, por lo cual su disminución en el plasma puede ser un indicador de macroangiopatía, en especial en el diabético 3) pai: inhibidor del activador tisular del plasminógeno (itp-1) es el factor más importante inhibidor de la fibrinolisis, dado que actua inhibiendo al plasminógeno, que es principal encargado de la lisis del coágulo. La relación con la resistencia a la insulina es bidireccional. La insulina estimula a pai -1 aún en presencia de resistencia a la insulina y la mejoría de esta desciende los niveles de pai-1. los niveles de pai -1 se han visto relacionados con el aumento de adiposidad visceral, disminuyen en caso de restricción calórica, ejercicio, pérdido de peso y tratamiento con metfomina. Parece que su producción se relaciona estrechamente con la distribución de grasa corporal más que con la adipogenesis en sí, ello se podria explicar por el aumento de infiltración de macrófagos en la grasa visceral, siendo estos uno de los principales productores de pai-1, y podría considerarse uno de los marcadores de depósito de grasa ectópico. Este aumento forma parte del diagnóstico del síndrome de resistencia a la insulina. Y un aumento predice el desarrrollo de dm 2 de forma independiente a otros factores de riesgo. Niveles aumentados se han relacionado con hiperinsulinemia, obesidad y riesgo coronario. el presente trabajo constituye un estudio observacional, con grupo de casos y grupo de controles, prospectivo y retrospectivo, con tres estudios que han sido publicados de manera progresiva desde el 2004-2007. hipotesis 1- las concentraciones séricas de la adipoquina tnf¿ (stnfr1 y stnfr2), se encontrarán aumentadas en niños con bajo peso al nacimiento para la edad gestacional (bpeg) y catch up, mientras que la adiponectina se encontrará disminuida. Este patrón de adipoquinas no se observará en niños con bpeg y sin catch-up postnatal. 2- se postula que los pacientes con bajo peso al nacimiento para la edad gestacional presentan con mayor frecuencia que los niños con peso adecuado al nacimiento para la edad gestacional (paeg), determinadas variantes alélicas: del promotor del tnf¿ (-308 g/a) y del pai-1 (-675 4g/5g), que han sido relacionadas en adultos, con el desarrollo de resistencia a la insulina. 3- estos polimorfismos genéticos se asocian con la resistencia a la insulina que se observa en individuos con bajo peso al nacimiento para la edad gestacional y catch-up postnatal . objetivos 1. Estudiar la relación entre las concentraciones de adipoquinas: tnf¿ (inferida por las concentraciones de stnfr1 y stnfr2) y adiponectina, y la resistencia a la insulina en niños de ambos sexos con antecedente de bajo peso al nacimiento para la edad gestacional. 2. Analizar la influencia de la ganancia de peso postnatal en los niveles de adipoquinas y en la resistencia a la insulina. 3. Analizar la distribución de variantes alélicas (polimorfismos genéticos) en el promotor del tnf¿ (-308 ga/aa) y pai-1 (-675 4g/5g) en la población de niños con bajo peso al nacimiento para la edad gestacional y niños con peso adecuado para la edad gestacional. 4. Estudiar la asociación entre los polimorfismos genéticos de los genes de tnf- y pai-1, con parámetros de resistencia a la insulina en niños con bajo peso al nacimiento para la edad gestacional conclusiones 1. Conclusión 1.1. Las citoquinas: tnf¿ y adiponectina tienen relación con la resistencia a la insulina en el niño con bajo peso al nacimiento para la edad gestacional. El grupo de niños con bajo peso para la edad gestacional tienen más resistencia a la insulina y el patrón de estas citoquinas en estos niños es diferente respecto al grupo control 1.2.1 tnf¿: los niños con bajo peso para la edad gestacional, tienen concentraciones significativamente inferiores de stnfr2 respecto al grupo control 1.2.2 adiponectina: como grupo, los niños con bajo peso para la edad gestacional tienen niveles superiores de adiponectina total, a pesar de ser más resistentes a la insulina 2. Conclusión 2.1. Tnf¿: los niños con bajo peso al nacimiento para la edad gestacional (bpeg) que hacen catch-up aumentan significativamente los niveles de stnfr2 de manera proporcional con la ganancia de peso y la edad 2.2. Adiponectina: los niños con bpeg que realizan catch-up y tienen sobrepeso son más resistentes a la insulina que el grupo control los niveles de adiponectina disminuyen en relación inversa al catch- up que realizan los niños con bpeg 2.3. Los niveles de ambas adipoquinas se modifican con la recuperación de peso y en consecuencia los niños con bpeg que hacen cath up, muestran el perfil metabólico de riesgo cardiovascular descrito en adultos 3. Conclusión 3.1. Los niños de ambos sexos con bpeg, muestran de forma significativa mayor frecuencia del polimorfismo -308gg en homocigosis para tnf ¿ con respecto al grupo control 3.2. Las niñas con antecedente de bpeg, no presentan en relación al grupo control diferencias en las frecuencias alélicas de los polimorfismos del pai-1 -675 4g/5g 4 .Conclusión 4.1. El polimorfismo -308 gg se asocia a una mayor resistencia a la insulina en ambos sexos 4.2 existe una asociación entre el polimorfismo -675 5g/5g y la resistencia a la insulina tanto en niñas con bpeg como en controles. sin embargo las niñas con bpeg y polimorfismo 5g/5g exhiben más resistencia a la insulina que las niñas del grupo control con mismo genotipo y este fenómeno se magnifica si las niñas con bpeg han hecho «catch up»
Datos académicos de la tesis doctoral «Determinantes moleculares y genéticos de la resistencia a la insulina en niños con antecedente de bajo peso al nacimiento para la edad gestacional:«
- Título de la tesis: Determinantes moleculares y genéticos de la resistencia a la insulina en niños con antecedente de bajo peso al nacimiento para la edad gestacional:
- Autor: Paula Casano Sancho
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 18/12/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Lourdes Ibáñez Toda
- Tribunal
- Presidente del tribunal: rafael Jimenez gonzalez
- m. dolores Gómez roig (vocal)
- (vocal)
- (vocal)
